撰文
Dr.Lyo
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翊竑
#肺癌#
表皮生长因子受体（EGFR）是一种细胞表面酪氨酸激酶受体，通过激活下游信号级联促进细胞增殖和存活。部分非小细胞肺癌由激活体细胞EGFR突变驱动，最常见的是19号外显子短片段缺失（del19）和氨基酸替换LR的错义突变。这些激活突变促进配体非依赖性受体激活。尽管EGFR突变肿瘤最初对EGFR酪氨酸酶抑制剂（TKIs）的治疗有反应，但这些抑制剂长期使用会出现耐药。EGFR抑制剂耐药的一个机制是通过扩增人类生长因子受体原癌基因（MET），该原癌基因可以绕过EGFR重新激活下游信号。在过去，学者认为同时出现EGFR突变和MET扩增的肿瘤会出现这两种癌基因的相互依赖。因此，具有这两种改变的肿瘤患者通常使用EGFR和MET抑制剂联合治疗。
美国波士顿DanaFarber癌症研究所Lowe胸部肿瘤中心的PasiA.Jnne课题组在SCIENCETRANSLATIONALMEDICINE发表了题为Oncogenicswitchandsingle-agentMETinhibitorsensitivityinasubsetofEGFR-mutantlungcancer的研究性论文。该论文研究结果显示，一部分EGFR突变型、MET扩增型肺癌仅依赖于MET的激活，这表明此类患者可以使用单药MET-TKI治疗，而不是目前EGFR和MET抑制剂的联合使用方案。
该组科研人员首先从对单药EGFR-TKI治疗产生耐药性难治性肿瘤中建立了三种患者源性异种移植肺腺癌（PDX）模型。检测其EGFR突变率均大于50%，并对三种PDX小鼠均使用EGFR和/或MET-TKI治疗，结果标明，单独使用EGFR-TKI并不影响移植瘤的生长，而单用MET-TKI与联合使用EGFR-TKI和MET-TKI可以达到同样的抑制并消除肿瘤的效果。科研人员继续在细胞模型上进行研究，发现EGFR突变且MET扩增的细胞系中发现有三株细胞系（DFCI81、DFCI、EBC-1）单用MET-TKI时即可诱导大量细胞凋亡Caspase信号。而有一株细胞系（HCCGR6）必须同时两用EGFR/MET-TKI时才可诱导大量Caspase信号。
为了进一步探究二者差异的原因，科研人员发现在MET依赖性EGFR突变模型中，MET通过ERBB3（HER-3）磷酸化激活下游信号。MET抑制还与DFCI81和DFCI模型中MET-ERBB3和EGFR-ERBB3二聚体的破坏有关，而EGFRTKI可减少EGFR依赖性细胞中的EGFR-ERBB3二聚化。在对MET依赖性EGFR突变模型中（DFCI81、DFCI）单用克唑替尼治疗时，加入外源性ERBB3配体neuregulin(NRG1)可以显著提高癌细胞的存活率，磷酸化的ERBB3显著增加，激活细胞的增殖。
为了进一步探究EGFR和MET依赖的非小细胞肺癌的差异，科研人员通过RNA原位杂交发现，对于EGFR依赖型非小细胞肺癌的EGFRmRNA表达量显著高于MET，相反MET依赖型非小细胞肺癌的METmRNA显著高于EGFR。即对于EGFR-TKI出现耐药的EGFR突变和MET扩增的非小细胞肺癌，MET的mRNA高表达且显著高于突变型EGFR表达的非小细胞肺癌，对于单用MET-TKI即可出现明显治疗效果。之后，科研人员又对其他患者来源的EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌样本进行mRNA表达检测分类，再培养成类器官，检验上述结论。之后，科研对MET依赖的非小细胞肺癌模型（DFCI81、DFCI）过表达突变的EGFR，再使用MET-TKI克唑替尼进行治疗，发现ERBB3-p85的二聚化能力增强，克唑替尼的杀伤能力降低。
综上所述，科研人员发现对于EGFR突变且MET扩增的非小细胞肺癌出现EGFR-TKI耐药的原因有很多，对于其中MET显著大幅扩增的一部分非小细胞肺癌，单独使用MET-TKI即可达到明显的治疗效果，不需使用传统的EGFR-TKI与MET-TKI联合用药，有望减轻患者的负担。
美国波士顿DanaFarber癌症研究所Lowe胸部肿瘤中心的PnarzdenEser为本文第一作者，同一中心的PasiA.Jnne教授为本文通讯作者。
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