文丨癌度医学部
10月16日，PD-1的K药（也就是Keytruda，帕博利珠单抗，下面简称K药），向中国CFDA提交基于KEYNOTE-研究数据的治疗申请，将K药联合化疗用于转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。
所谓的一线治疗，也就是病人在确诊病情之后第一次治疗使用的治疗药物。
之前我们曾报道基于KEYNOTE-研究，K药联合化疗已经申请用于转移性非鳞状非小细胞肺癌。
如此以来，K药在逐步实现在非小细胞肺癌一线治疗的全线占领（非鳞状+鳞状）。而且使用K药将不再受限于PD-L1的表达情况。
哪些病人可以用K药？
长期以来，肺癌中的非小细胞肺癌治疗分为两个阵营。
一个是有EGFR或ALK基因突变的靶向治疗阵营，可以通过使用靶向药物达到较长期的控制；
还有一个阵营是找到了基因突变，但是没有可用的靶向药物，只能进行化疗，直到以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗出现。
KEYNOTE的研究表明，对于EGFR和ALK阴性突变的非小细胞肺癌病人一线直接使用PD-1的K药，如果病人的PD-L1表达大于50%，则病人的生存获益是超过了标准的化疗。
来自上个月世界肺癌大会的报道了PD-L1表达高低与病人使用K药获益的相关性：
所有入组的病人都是PD-L1表达大于50%，然后根据PD-L1是否大于75%，是否大于90%等进行分组。对于后面一组病人（PD-L1≥90%），显微镜下看，几乎所有的肿瘤细胞都表达了PD-L1。
如果PD-L1表达大于90%则肺癌病人一线使用K药的治疗应答率是55%，这个有效率几乎是可以比拟存在基因突变使用靶向药物的有效率了。
PD-L1在50%-89%的病人治疗应答率为25.2%，这一数据跟PD-L1在50%-74%的病人治疗应答率差不多，这一群体的病人治疗应答率是21.6%。
在无进展生存期方面，PD-L1表达≥90%的为7.4个月，而PD-L1表达在50%-89%病人无进展生存时间是3.7个月。
总生存期方面，PD-L1表达≥90%的为33.6个月，而PD-L1表达在50%-89%病人无进展生存时间是15.2个月，也相差了一倍多。
因此PD-L1高表达的群体，尤其是超过90%的病人是一线使用K药主要的获益群体，治疗应答率更高，无进展生存期和总生存期都更长。
大于90%这一群体的病人数目是比较少的。对于PD-L1表达小于90%，或者是PD-L1表达小于50%，甚至是阴性表达的肺癌病人，我们是否就不能使用K药了呢？
KEYNOTE-和KEYNOTE-研究就是为了回答这一问题。
攻占非鳞状非小细胞肺癌一线治疗
KEYNOTE-是一项三期临床试验。
入组的病人要求是晚期非鳞状非小细胞肺癌且EGFR和ALK为阴性突变。实验组的病人使用K药联合培美曲塞和顺铂或卡铂，对照组病人使用培美曲塞联合顺铂或卡铂。
培美曲塞联合铂类化疗的中位总生存期是11.3个月，而K药与培美曲塞和顺铂/卡铂的治疗组中位生存期尚未达到。而且K药联合化疗降低了51%的死亡风险，在一年生存率上K药联合化疗为69%，而培美曲塞和铂类化疗的一年生存率仅为49%。
与之前的KEYNOTE-研究不同，KEYNOTE-证实，如果将K药与培美曲塞和顺铂/卡铂一线用于晚期非小细胞肺癌，不管PD-L1表达情况如何，病人的总生存期都比单独化疗要好。
下图是PD-L1表达小于1%的病人总生存期的情况，可以看到将PD-1药物K药加入进去，显著改善病人的总生存期。
如果病人是PD-L1表达大于1%，也就是不只是要求PD-L1表达大于50%，只要是PD-L1有表达，则通过K药与培美曲塞和顺铂/卡铂联合一线治疗，病人的总生存期都获得了显著的改善。
从另外两个维度，也就是无进展生存时间PFS和治疗应答率ORR方面来看，K药联合培美曲塞和顺铂或卡铂都提升了治疗应答率，改善了病人的无进展生存时间。
如下图所示K药和化疗联合一线治疗晚期非小细胞肺癌的中位无进展生存时间是8.8个月，治疗应答率为48%。培美曲塞和顺铂或卡铂化疗的中位无进展生存时间是4.9个月。治疗应答率仅为19%。
相差了近一倍。
如果我们根据肿瘤病人PD-L1表达情况将病人进行分类，KEYNOTE-的研究与之前的研究结论一致，如果PD-L1表达高，则K药联合化疗的治疗应答率越高，PD-L1表达如果大于50%，则K药联合化疗的治疗应答率是61.4%，是远超过单独化疗的。而即便是PD-L1阴性表达，K药联合化疗的治疗应答率是32.3%，也是优于化疗的。
KEYNOTE-研究证明，K药和化疗联合用于转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗，不管PD-L1表达如何，病人都能获益，不管是总生存期还是无进展生存期都远超过了化疗组。
再拿下鳞状非小细胞肺癌一线治疗
非小细胞肺癌分为鳞状细胞癌和非鳞状非小细胞肺癌，我们再来一起看看针对鳞状非小细胞肺癌的KEYNOTE-研究。
年9月25日，KEYNOTE-的最新研究在WCLC会议（世界肺癌大会）上发布，研究发现“K药”联合卡铂和紫杉类化疗相比于单纯化疗，可以显著改善OS、PFS和ORR，无论患者接受哪种类型的紫杉类化疗。
对于初治转移性肺鳞癌患者，推荐使用“K药”联合卡铂紫杉醇或卡铂白蛋白紫杉醇。KEYNOTE-研究当天同步在新英格兰杂志上发布。这一研究入组了名未经治疗的转移性鳞状非小细胞肺癌，按照1：1的比例分为两组。治疗组病人使用mg的K药联合化疗，化疗方案为卡铂、紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇。对照组为安慰剂联合化疗。
结果表明K药与化疗联合的中位总生存期为15.9个月，而化疗组的中位总生存期为11.3个月。
不管PD-L1表达如何，K药与化疗联合的总生存期都显著优于化疗组。
无进展生存期方面，K药与化疗联合的中位无进展生存期为6.4个月，而化疗组的中位总生存期为4.8个月。K药与化疗联合的无进展生存期优于化疗组。
KEYNOTE-研究表明：
K药和化疗联合用于转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗，不管PD-L1表达如何，病人都能获益，不管是总生存期还是无进展生存期都远超过了化疗组。
年10月16日，国家食品药品监督管理总局药品评审中心(CDE)正式受理“K药”+标准化疗作为一线药物治疗鳞状NSCLC的申请，此次CDE在美国FDA和欧盟都尚未正式批准“K药”+标准化疗作为一线药物治疗鳞状NSCLC适应证的前提下就正式受理该适应证在中国的上市申请，使得K药该适应证在国内的获批有望与欧美国家同步。
一步，又一步，只为更多人受益
肺癌是我国发病率和死亡率排名第一位的恶性肿瘤，对肺癌进行精准和有效的治疗，将会延长每年几十万肺癌病人的生存期，改善他们的生活质量。这无疑是一件非常有意义的事。
肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌又分为鳞癌、腺癌和大细胞肺癌。下图是肺癌不同亚型的占比数据。
对于病人和家属而言，没有什么比一种新的药物或者治疗策略出现更让人兴奋了。
K药不断在大型III临床研究证明了自己，扩大了适应症，让更多的病人可以使用并受益。
1、KEYNOTE-
K药单药一线治疗PD-L1表达≥50%（约占非小细胞肺癌的30%，整个肺癌的25.5%），且EGFR、ALK基因突变阴性的非小细胞肺癌（约占肺腺癌的50%，整个肺癌群体的20%，PD-L1高表达比例20%*30%=6%）的非小细胞肺癌病人。大体上是19.5%的肺癌病人可以一线使用K药单药治疗。
2、KEYNOTE-，
K药单药一线治疗PD-L1表达≥1%（约占非小细胞肺癌的60%，整个肺癌的51%），且EGFR、ALK基因突变阴性的非小细胞肺癌（约占肺腺癌的50%，整个肺癌群体的20%，PD-L1表达≥1%的比例20%*60%=12%）的非小细胞肺癌病人。大体上是39%的肺癌病人可以一线使用K药单药治疗。
3、KEYNOTE-，
K药联合化疗一线治疗非鳞状，且EGFR、ALK基因突变阴性的非小细胞肺癌（约占肺腺癌的50%），不管PD-L1表达状态如何。35%的肺癌病人可以一线直接使用K药和化疗进行治疗（50%的肺腺癌+15%的大细胞肺癌）。加上鳞癌中PD-L1高表达的病人可以使用K药单药（30%*30%=9%，也就是占整个肺癌的9%），KEYNOTE-之后44%的肺癌病人可以一线使用K药单药，或K药联合化疗进行一线治疗。
4、KEYNOTE-，
K药联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌，不管PD-L1表达状态如何。85%的肺癌是非小细胞肺癌，其中存在EGFR或ALK基因突变的肺癌比例是40%*50%=20%，减去这部分病人群体，KEYNOTE-之后，直接可以在一线治疗中使用K药单药，或者K药与化疗组合治疗的肺癌病人比例是65%。
参考文献：
1、Paz-AresLG,etal:Phase3studyofcarboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxelwithorwithoutpembrolizumabforpatientswithmetastaticsquamousnon-smallcelllungcancer.ASCOAnnualMeeting.Abstract.PresentedJune3,.
2、GandhiL,Rodríguez-AbreuD,GadgeelS,etal:Pembrolizumabpluschemotherapyinmetastaticnon-small-celllungcancer.NEnglJMed:-,.
3、ElizabethJimenezAguilar，etal;Out