文丨癌度医学部
前段时间，默沙东的PD-1抗肿瘤药物帕博利珠单抗注射液，也就是民间广为人知的K药（英文商品名：Keytruda），正式获得国家药品监督管理局的批准，用于晚期黑色素瘤的治疗，这也创下了中国进口抗肿瘤药物最快审批的记录。
近日，该药正申请用于晚期非小细胞肺癌一线治疗，也就是晚期非小细胞肺癌确诊后的首次使用的药物，免疫治疗之光再次闪耀登场!
药监局于年9月12日接受了申请
为何K药能成为晚期非小细胞肺癌一线治疗中“唯一”获批的免疫药物？
让我们从一系列Keytruda的临床试验数据中寻找答案。
肺癌目前一线治疗之困局
肺癌，这个在全球发病率和死亡率位列第一的癌种，给全世界不幸患病的人民带来了巨大的灾难。
肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌又分为肺鳞癌和肺腺癌。
而其中的肺腺癌是我们很熟悉的一种肺癌亚型，这种亚型的病人往往有可能是EGFR或者ALK基因变异，可以使用相应的靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、克唑替尼等。
但是对于基因突变没有对应的靶向药物的病人，往往只有标准的化疗。
如上面这张图所示，肺鳞癌暂时没有获批的靶向药物（占肺癌总数的30%），尽管少部分病人存在EGFR或ALK基因突变可以使用靶向药物。
对应肺腺癌（占肺癌总数的50%），如果从中国的肺腺癌基因突变种类和频率来看，接近40%的肺腺癌病人没有靶向药物治疗的机会（占肺癌总数的20%）。
因此我们将肺鳞癌和没有靶向药物治疗机会的肺腺癌病人加起来，大概有50%的肺癌病人在一线治疗时只能选择化疗。
而对于化疗这个治疗手段，病人和家属是很熟悉的，不仅仅是副作用比较大，而且治疗有效率并不是很高，也就是受罪很大但是效果却很小。
即便是有效果，影像学上看起来病灶缩小了，而且往往很快病情再次进展。
不得已就换二线化疗，三线化疗。就这么眼睁睁地看着却没有什么办法。这是一个困局，每年几十万的肺癌病人等着破局的骑士出现。
曙光，走向肺癌一线的Keytruda
以PD-1为首的免疫药物的出现，给广大肺癌患者带来了曙光。
它和以往的抗肿瘤药物作用机制有所不同，并非像化疗药物那样直接“杀灭”肿瘤细胞，而是通过解除肿瘤细胞对免疫T细胞的抑制，发挥免疫系统的杀伤力，免疫治疗如一线曙光真正开启了肿瘤治疗的新格局。
近日国家药监局药品审评中心日前发布了《关于征求境外已上市临床急需新药名单意见的通知》，帕博利珠单抗是此次入选这48个急需药品清单的唯一一个肿瘤免疫治疗PD-1药物。
有消息报道帕博利珠单抗正申请非小细胞肺癌一线治疗，为什么会是这个药物呢？
我们一起看看该药这几年的一些临床研究数据:
刚才上面我们讲到，晚期非小细胞肺癌病人如果是EGFR和ALK阴性突变，则一线治疗主要是含铂的化疗。
但这一现状已经被打破了。如果上述病人的PD-L1表达大于50%，则使用PD-1药物Keytruda给病人的生存期更长。
KEYNOTE-
KEYNOTE-研究表明在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中，Keytruda比铂类化疗显著改善病人的总生存期。
如下图的总生存曲线所示。一线使用Keytruda的病人生存时间超过一年的比例是70%，而铂类化疗一年生存期比例是54%。相应治疗不良事件上，免疫治疗药物Keytruda是远低于铂类化疗的。
我们再来看无进展生存期这一数据，如下图所示，在EGFR和ALK阴性突变且PD-L1表达大于50%的晚期非小细胞肺癌中，Keytruda相比铂类化疗显著改善病人的无进展生存期。
Keytruda的无进展生存时间是10.3个月，而单独铂类化疗的无进展生存时间是6个月。
另外一个维度看治疗应答率，Keytruda一线治疗的治疗应答率是45%，而含铂化疗的治疗应答率为28%。
其中PD-1治疗组有4%的病人完全缓解，也就是病灶完全消失了，而化疗组仅有1%病人是完全缓解。
其中病灶显著缩小超过30%，也就是部分缓解的病人，Keytruda治疗组是41%，而含铂类化疗组的部分缓解比例仅有27%。
Keytruda是全球首个，也是至今唯一一个被III期临床研究证明，在作为一线单药治疗PD-L1表达阳性非小细胞肺癌（无论鳞状还是非鳞状）时，比标准化疗更具有总生存期优势的PD-1抑制剂。
基于以上结果，年10月24日，美国FDA批准帕博利珠单抗即Keytruda一线治疗PD-L1强阳性（≥50%肿瘤细胞表达PD-L1），但EGFR和ALK基因突变均为阴性的转移性非小细胞肺癌。
从这一天起，Keytruda已经登陆美国非小细胞肺癌的一线治疗战线，距离现在已经近2年的时间了。
Keytruda是全球首个，也是至今唯一一个获批作为单药一线治疗NSCLC（鳞状和非鳞状，PD-L1≥50%）的PD-1抑制剂。
医院院长程颖教授对Keytruda单药用于肺癌一线治疗做了精彩点评：
关于帕博利珠单抗作为肺癌免疫治疗领域的一匹黑马，在单药二线治疗和一线治疗中取得骄人战绩之后，并没有停下探索前行的脚步。
以KeynoteG的结果获批联合化疗用于非鳞NSCLC人群一线治疗，并乘胜追击，今年连续发布Keynote和Keynote两项重磅研究结果，不但进一步巩固了联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的地位，在鳞癌一线治疗中也赢得一席之地。
称帕博利珠单抗为“神药”可能不合适，但它更近似于一把“神钥”，因为它不但开启了NSCLC肿瘤免疫一线治疗的时代，而且让我们看到一线治疗为改善患者生存获益所带来的无限“可”能。
——程颖教授
Keytruda联合化疗，不只是锦上添花
尽管Keytruda获批用于一线非小细胞肺癌的治疗，但是具有两个要求。
第一个是EGFR和ALK基因突变阴性，这部分病人往往可能从靶向治疗获益。
另外一个要求是PD-L1表达强阳性，也就是必须是大于等于50%。第二个标准将很多肺癌病人拒之门外。
怎么办？
一个思路可能就是联合治疗，也就是将原本站在一线治疗地位的化疗拉过来一起，Keytruda和化疗结成同盟战线。
KEYNOTE-
KEYNOTE-是一项三期临床试验，入组的病人要求是晚期非小细胞肺癌且EGFR和ALK为阴性突变。
实验组的病人使用Keytruda联合培美曲塞和顺铂或卡铂，对照组病人使用培美曲塞联合顺铂或卡铂。
试验结果表明不管是总生存期还是无进展生存期，Keytruda和化疗的联合都是一记重拳，而绝对不只是锦上添花而已。
首先我们来看总生存期的数据，培美曲塞联合铂类化疗的中位总生存期是11.3个月，而Keytruda与培美曲塞和顺铂/卡铂的治疗组中位生存期尚未达到。
而且Keytruda联合化疗降低了51%的死亡风险，在一年生存率上Keytruda联合化疗为69%，而培美曲塞和铂类化疗的一年生存率仅为49%。
与之前的KEYNOTE-研究不同，KEYNOTE-证实，如果将Keytruda与培美曲塞和顺铂/卡铂一线用于晚期非小细胞肺癌，不管PD-L1表达情况如何，病人的总生存期都比单独化疗要好。
下图是PD-L1表达小于1%的病人总生存期的情况，可以看到将PD-1药物Keytruda加入进去，显著改善病人的总生存期。
如果病人是PD-L1表达大于1%，也就是不只是要求PD-L1表达大于50%，只要是PD-L1有表达，则通过Keytruda与培美曲塞和顺铂/卡铂联合一线治疗，病人的总生存期都获得了显著的改善。
从另外两个维度，也就是无进展生存时间（PFS）和治疗应答率（ORR）方面来看，Keytruda联合培美曲塞和顺铂或卡铂都提升了治疗应答率，改善了病人的无进展生存时间。
如下图所示Keytruda和化疗联合一线治疗晚期非小细胞肺癌的中位无进展生存时间是8.8个月，治疗应答率为48%。
培美曲塞和顺铂或卡铂化疗的中位无进展生存时间是4.9个月。治疗应答率仅为19%。
相差了近一倍，因此Keytruda与化疗在一线治疗晚期非小细胞肺癌可不仅仅是效果增加一点，也不仅仅是锦上添花。
基于以上研究结果，美国FDA在年5月10日加速批准帕博利珠单抗联合化疗用于非鳞状转移性非小细胞肺癌的一线治疗，且不需要考虑病人组织样本的PD-L1表达状态。
也就是如果是PD-L1阴性或者表达量低，则也不是不能使用Keytruda的理由了，只需要将Keytruda与培美曲塞和顺铂或卡铂联合即可。
由于Keytruda对于非小细胞肺癌的鳞状细胞癌也有效果，既然非鳞状非小细胞肺癌可以通过Keytruda和化疗联合提升治疗应答率和总生存期。那么在非小细胞鳞状细胞癌进行Keytruda和化疗联合也是应该有更好效果的。
Keynote-
年ASCO会议上报道了Keynote-的研究结果，对照的化疗组药物是卡铂联合紫杉醇。
Keytruda和化疗联合的治疗应答率是58.4%，而化疗组的治疗应答率是35%。
中位缓解持续时间超过6个月的比例分别是65.8%和45.6%，加入Keytruda会提升缓解持续时间。
在鳞状非小细胞肺癌中，通过Keytruda联合化疗也会提升病人的生存获益。
Keytruda是全球首个，也是至今唯一一个被III期临床研究证明，在作为一线联合化疗治疗非小细胞肺癌，无论鳞状还是非鳞状，不管PD-L1是表达阳性还是阴性，高表达还是低表达时，比标准化疗更具有总生存期优势的PD-1抑制剂。
同济大学医学院肿瘤研究所所长，同济医院周彩存教授对于Keytruda联合化疗用于肺癌一线做了精彩点评：
对比PD-1单抗的临床研究结果可以看出，PD-1单抗一线治疗相比二线治疗带来更优越的生存获益，所以对于符合条件的NSCLC患者，PD-1单抗用得越早，生存获益就越大，是符合条件的非小细胞肺癌患者的“不二”选择。
对于PD-L1高表达（TPS≥50%)的非小细胞肺癌病人，无论是鳞癌还是非鳞癌，帕博利珠单抗单药治疗肯定会是未来的标准治疗方案。
但对于PD-L1阴性或低表达的病人，KN-和KN-研究结果告诉我们，帕博利珠单抗联合化疗治疗鳞状或非鳞NSCLC可以带来比标准化疗更大的生存获益，“K药”联合化疗治疗应该是一个更好的选择。
PD-1抑制剂并非对所有NSCLC患者都有效，因此，无论是二线还是一线治疗NSCLC，无论是治疗鳞状还是非鳞状NSCLC,在开始PD-1免疫检查点抑制剂治疗前，如果有条件，都应该接受PD-L1检测。
不给NSCLC病人做PD-L1检测，治疗就失去了精准性。
——周彩存教授
希望之光，K药入围
一线有望惠及几十万病人
Keytruda，也就是帕博利珠单抗在美国先后获批单药治疗PD-L1强阳性非小细胞肺癌，以及与化疗联合治疗非鳞状非小细胞肺癌。正式登陆非小细胞肺癌的一线主战场。
现在该药信心满满地申领中国非小细胞肺癌一线治疗地位。
基于上面的这些临床研究数据，预计该药将会很快获得绿色通行证。
这对我们中国的肿瘤病人意味着什么呢？
要知道我们国家的肺癌是发病率和死亡率都处于第一位的恶性肿瘤。
我们先来看这样一个常见的场景：
一个病人被确诊为晚期非小细胞肺癌，做了基因检测发现EGFR和ALK基因突变阴性，或者存在其他基因突变但是没有靶向药物。
那么就被安排化疗了，这部分病人的比例我们在第一部分内容上已经做了分析，大约占整个肺癌病人的50%左右。
按照我国每年新发70万肺癌病人估计，约有30多万肺癌病人一线治疗措施上只有化疗。
而帕博利珠单抗如果获批一线治疗的适应症，那么这些病人从此就有了新的选择。
另外，尤其是一旦PD-1类的免疫治疗药物有效果，则往往病人可以获得一个较为长期的生存期。
Keynote-
年ASCO会议上报道了Keynote-的4年总生存期随访数据，评价了Keytruda单药治疗晚期非小细胞肺癌的病人长期获益情况。
如下图所示，如果Keytruda单药一线治疗PD-L1强阳性表达的肺癌病人有效果，则生存期超过4年的比例是48.1%，接近一半。
即便是后线治疗，如果病人是PD-L1强阳性表达，则生存期超过4年的比例是24.8%。也就是说一旦PD-1起效果了，病人的获益是很长期的。
这是唯一公开发布的PD-1单抗治疗晚期非小细胞肺癌最长的随访生存数据：PD-L1表达越高，非小细胞肺癌的生存率越高。
第二次世界大战期间，纳粹德国空*对英国进行了猛烈空袭。
不列颠之战最为激烈的时刻，丘吉尔视察英国皇家空*时说：“在人类发生冲突的领域中，从来没有这么多的人如此感激这么少的人。”
回想5年前，10年前的肺癌治疗手段，我们现今看着那些战斗在一线的药物研发科学家，是心怀感激的。
我们国家那么多的肺癌病人，在过去这么长时间的一线治疗中仅有单一化疗这一种治疗手段。
而今，我们有了Keytruda这种免疫治疗药物，终于让肺癌病人有了新的治疗选择。
参考文献：
1、ReckM,RodríguezAbreuD,etal,fortheKEYNOTE-investigators,PembrolizumabversuschemotherapyforPD-L1–positivenon–small-celllungcancer.NEnglJMed.;(19):–.
2、GandhiL,Rodríguez-AbreuD,etal,fortheKEYNOTE-Investigators,Pembrolizumabpluschemotherapyinmetastaticnon–small-celllungcancer.NEnglJMed.;(22):–.
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