肺癌是中国发病率高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性肺癌约占NSCLC病例的3-5%。在年轻、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者的ALK表达率可达25%-30%；病理类型为含印戒细胞的黏液型或实性腺癌中，ALK融合发生率更高，达到46.2%。尽管ALK阳性总体比例不高，但我国每年ALK阳性肺癌新发病例数约35,例，大多数在确诊时已是晚期，随着人们生活水平的提高以及对美好生活的向往，对治疗药物的需求越来越大。如何选择药物成了医生及病人面对的问题。
ALK基因的常见驱动变异类型有三种：
1.最常见的原发敏感类型——ALK融合（重排）；40岁年轻患者融合比例高达28.2%。2.最常见的继发耐药原因——ALK错义突变（点突变）；3.很罕见的可能敏感类型——ALK扩增。
ALK阳性者大多数患者对化疗药物治疗不理想，并有复发风险高、脑转移发生率高、预后差等问题。30%的ALK阳性晚期NSCLC患者在初诊时就已发生脑转移，75%的患者在治疗两年之内会出现脑部进展，生存和生活质量受到严重影响。尤其是年轻患者在进行全面准确的ALK融合检测至关重要。
目前ALK融合主要采用免疫组化（IHC），荧光原位杂交（FISH），ARMS-PCR以及二代测序方式（NGS）。NGS检测方式可通过DNA+RNA双重检测，更有利于ALK融合/突变的发现。
ALK融合基因被称为“钻石突变”，是因为相比较其他靶点及药物，ALK融合阳性NSCLC患者经其酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后的生存时间较长。有研究表明，这部分患者在接受一代ALK-TKI一线治疗和二代ALK-TKI二线治疗后，生存时间能够达到80余月。“钻石突变”除用药后生存时间长外，还有发病人群相对较少，且治疗药物花费高的含义。
自首个ALK-TKI克唑替尼（Crizotinib）于年经FDA获批后，目前国内临床上还有5款ALK-TKI——塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、恩沙替尼（Ensartinib）布加替尼（Brigatinib）和洛拉替尼（Lorlatinib）相继获批，并应用于临床。其中克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼作为一线和恩沙替尼作为二线治疗也已进入医保。第四代ALK抑制剂TPX-、NVL-已经获批进入Ⅰ/II期临床试验和人体试验，为耐药患者带来新希望。目前针对治疗ALK融合的三代六种药物，那对于ALK阳性的晚期NSCLC一线治疗该如何选择呢？
下面先看看6种药的特点：
在长期生存的状况下，给患者选择药物的时候需基于三个因素考量：疗效、安全性、可及性和可支付性（经济承受能力）。
首先，在药物疗效上，第二、三代药物都比第一代药物在疗效上更好，基本上全面战胜了第一代的药物，所以，一线临床用药（尤其是合并脑转移者）会以选择第二、第三代药物为主，未来第一代ALK抑制剂患者使用率也会不断降低。
其次，在安全性上，每个药物并不完全一致，副作用的侧重不一样，有些对肝脏功能有影响，有些可能会对神经系统有影响，有点胃肠道反应较重。所以医生需结合患者的具体情况，尤其是脏器功能的差异性行个体化治疗。
再者，患者的经济承受能力也是重要的选择因素。一代而二代价格相差不大，多数纳入了医保，可能是多数人的首选；三代价格明显要高也未纳入医保，目前没有价格优势，可能相对选择的要少。
在未来的临床实践中，会更多的选择*副作用轻的、疗效显著的二代ALK-TKI阿来替尼、布加替尼以及恩沙替尼作为ALK融合阳性晚期NSCLC患者的一线治疗优选，其后考虑后线应用三代ALK-TKI洛拉替尼。