4月下旬的一个上午，65岁女性赵某因肺隐球菌医院药学门诊咨询合理用药相关问题。
接诊药师仔细询问患者病史发现：
1.接触史：患者3个月前曾到鸟禽市场购买一只鸽子，后来出现咳嗽、咳痰等症状就医。
2.入院检查：行肺部CT检查，提示：双肺可见多发结节实变影。痰液高通量基因测序技术提示：新型隐球菌。
3.临床诊断：外院诊断考虑：肺隐球菌病。根据患者有鸽子接触史，结合患者病史，考虑导致患者肺炎的元凶很可能就是“鸽子”。
4.用药情况：氟康唑片mgqdpo抗真菌治疗，后因患者出现头晕、头胀等不适，予减量至mgqdpo，已口服氟康唑片56天，但复查胸片提示病灶较前增大。故改用伏立康唑片mgq12hpo抗感染治疗。此外还怀疑支原体感染，医生开具了阿奇霉素片0.5gqdpo抗感染治疗。
患者
伏立康唑片和阿奇霉素片，是否存在相互作用，这两个药合用需注意什么？
接诊药师答复：
伏立康唑片药品说明书中提到该药对阿奇霉素药动学的影响尚不明确，不排除可能存在潜在的相互作用。伏立康唑药代动力学呈非线性，个体间差异很大，建议动态行血药浓度监测。由于您之前在我院检测伏立康唑血药浓度不高，结合目前情况可考虑复测伏立康唑谷浓度，进一步明确。
患者
想更换成价格更低的其他厂家的伏立康唑片，可以吗？
接诊药师答复：
更换厂家需考虑不同厂家制剂的不同对于药物浓度的影响，建议更换厂家后，3-5天复测伏立康唑血药浓度。同时需特别跟您强调的是：治疗肺隐球菌病用药疗程长，请一定要规律服药，注意定期复诊，及时随访。
患者得到答复后，表示知晓和满意，同意遵嘱执行。
看到这里，大家可能会问：什么是肺隐球菌病？为什么鸽子与肺隐球菌病的发病关系如此密切？肺隐球菌病有何临床表现？又该如何诊断、治疗和预防？接下来，我们一起梳理一下关于肺隐球菌病的相关知识点吧！
一、什么是肺隐球菌病？
肺隐球菌病(pulmonarycryptococosis,PC)是由隐球菌感染引起的一种少见的亚急性或慢性肺部真菌病。随着经济及医疗水平的发展和隐球菌病的报道增加，人们对隐球菌的认识正逐步提高。隐球菌病是一种全球分布的侵袭性真菌感染，由于自然气候的变化、隐球菌自身不断的进化及易感人群的增多等因素，隐球菌病已成为一种常见的机会感染性疾病。隐球菌最常见的感染部位是中枢神经系统，但近年来，肺隐球菌病发病率逐年增高，其临床表现、影像学表现无特异性，容易误诊或延迟诊断而使病情恶化。
二、病因及流行病学
1.菌种特性：隐球菌属在真菌分类学上归入半知菌亚门、芽孢菌纲、隐球酵母目、隐球酵母科。隐球菌属包括17个种和18个变种。隐球菌的形态和培养特性很像酵母菌，呈圆形或椭圆形，直径大约4~15μm。它的特色是外围一层厚的多糖体荚膜，荚膜厚度依菌种及环境条件而异。隐球菌的大小范围从4~8μm，可在25~37℃间生长于多种不同的培养基。
2.致病原因及流行病学特点：导致人类隐球菌病的隐球菌主要为新型隐球菌（Cryptococcusneoformans）和格特隐球菌（Cryptococcusgattii）。在我国，临床分离的隐球菌菌株中，90%为新型隐球菌，新型隐球菌主要感染免疫功能低下患者，尤其是人类免疫缺陷病*(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)感染患者，其它如恶性淋巴瘤、类肉瘤、其他肿瘤、器官移植或长期使用类固醇激素、糖尿病、肝硬化或白细胞减少的病人也为本病的高危险人群。近年来研究发现，除免疫功能低下是隐球菌病的重要危险因素外，遗传因素、地理位置和环境暴露也都会增加隐球菌感染的风险。
隐球菌广泛分布于自然界中，尤以鸽粪中为多，故鸽粪被认为是最重要的传染源，其他在马、奶牛、狗、猫、猪、山羚羊体内均可发现该病原体。但40~42℃不发育，由于鸟类体温较高，自身就不易被感染。飞扬起的隐球菌孢子可存在于空气中，人吸入空气中的隐球菌孢子为主要感染途径。隐球菌被人体吸入后会沉积在肺泡中，可能先引起肺内感染，但局限于肺部，很少出现严重症状，在肺泡中的吞噬细胞和免疫机能会保护宿主不被感染。若患者免疫系统缺陷，此菌可经血流播散至全身，大多侵入中枢神经系统，引起脑膜炎。
三、肺隐球菌病的临床症状
免疫正常者感染隐球菌后可保持潜伏状态。隐球菌载量及机体免疫状况是决定个体感染后转归的重要因素。肺隐球菌感染的临床表现多种多样，从无症状的结节到严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，主要表现为咳嗽、咳少量黏液痰或血痰、伴发热，部分患者可出现胸痛、咯血、乏力、盗汗等。
近1/3免疫功能正常的肺隐球菌病患者无临床症状。临床亦常见慢性隐匿起病的无症状患者，仅在体检时胸部X线检查发现，多见于免疫功能正常者。
急性重症多见于免疫抑制尤其是AIDS患者，临床表现为严重急性下呼吸道感染，有高热、呼吸困难等症状，伴有明显的低氧血症，可发展为急性呼吸衰竭，如不及时诊断和治疗，病死率较高。
四、肺隐球菌病的诊断
肺隐球菌病的诊断方法包括组织病理学检查、病原学培养、血清隐球菌抗原检查和影像学检查等。
1.组织病理学检查—是确诊肺隐球菌病的“金标准”。根据肺医院的技术条件，可以选择在CT或B超引导下经皮肺穿刺活检、经支气管镜肺活检及电视胸腔镜辅助肺活检等方法获取组织标本。对于怀疑肺隐球菌病的病例，临床医生应积极与病理科医生沟通，仔细寻找隐球菌菌体，并通过特殊染色（六胺银、过碘酸雪夫氏染色等）来提高隐球菌的检出率。
图1肺组织中的新型隐球菌(×)
2.病原学培养—多数肺隐球菌病表现为外周病灶，常规支气管镜下毛刷及BALF培养阳性率低，但隐球菌不是呼吸道的正常定植菌，一旦在痰液、支气管肺泡灌洗液或肺部结节的活检标本中涂片观察或培养出隐球菌，可视为诊断的重要依据。肺活检组织亦可用于涂片及培养。由于活检组织标本往往较小，应首先满足病理检查的需要。肺活检组织经过研磨后培养或将穿刺针置于血培养瓶中培养，可以提高培养阳性率。
3.隐球菌荚膜多糖抗原检测—隐球菌荚膜多糖抗原检测目前常用的隐球菌抗原检测方法包括侧流免疫层析法（LFA）和乳胶凝集试验（LA），常规检测的标本包括血清和脑脊液。与培养、病理学检查相比，隐球菌抗原检测具有快速简便的优势，同时具有较高的敏感性和极高的特异性。推荐在肺部影像学疑似隐球菌感染的患者中，常规进行血清LFA的检测，并将阳性结果作为诊断的重要依据。
4.影像学检查—肺隐球菌感染患者胸部X线及CT表现多样，通常分为单发或多发结节块状影、片状浸润影和弥漫混合病变等三种类型。临床常需与肺癌和肺转移癌相鉴别。免疫功能正常的肺隐球菌病患者中，其常见的胸部CT影像为多发的结节或团块型（约84%），双肺可见单发或多发结节或团块状实变影，分布于双下肺外后基底段或胸膜下，病灶呈散在密度不等的结节，边缘毛糙，部分可见分叶。
5.腰椎穿刺检查—免疫功能正常者极少出现感染从肺播散至中枢神经系统，故通常无需行常规腰椎穿刺来评估有无隐球菌脑膜脑炎。血清隐球菌抗原滴度低(1:)且没有中枢神经系统症状的免疫功能正常宿主无需接受腰椎穿刺，但是有神经系统症状或基础疾病容易引起感染播散的患者需要接受腰椎穿刺。腰椎穿刺也适用于血清隐球菌抗原滴度极高(1:)的免疫功能正常者，这类患者的感染负荷较高，感染可能向肺外扩散并播散至中枢神经系统。
五、肺隐球菌病的治疗
肺隐球菌病的治疗目的在于控制感染和防止隐球菌播散性疾病的发生，特别是隐球菌性脑膜炎。肺隐球菌病的治疗取决于患者的免疫状态及病情轻重程度（表1）。
表1肺隐球菌病的抗真菌治疗方案
患者类型
抗真菌治疗方案
无免疫抑制肺球菌病患者
无症状患者
密切观察，氟康唑～mg/d，6个月
轻至中度症状、无播散患者
氟康唑mg/d，6～12个月
重度症状患者
诱导治疗为两性霉素B（0.5～1.0mg·kg-1·d-1）联合氟胞嘧啶（mg·kg-1·d-1），疗程≥4周；巩固治疗为氟康唑mg/d，8周；维持治疗为氟康唑mg/d，6～12个月
免疫抑制肺隐球菌病患者
无症状、轻至中度症状、无播散患者
氟康唑mg/d，6～12个月
重度症状患者
HIV患者
诱导治疗为两性霉素B（0.5～1.0mg·kg-1·d-1）联合氟胞嘧啶（mg·kg-1·d-1），疗程≥2周；巩固治疗为氟康唑mg/d，疗程≥8周；维持治疗为氟康唑mg/d，治疗≥12个月或直至宿主免疫功能的恢复
器官移植患者
诱导治疗为两性霉素B脂质体复合物（3～4mg·kg-1·d-1）联合氟胞嘧啶（mg·kg-1·d-1），疗程≥2周；巩固治疗为氟康唑mg/d，≥8周；维持治疗为氟康唑mg/d，6～12个月
其他患者
诱导治疗为两性霉素B（0.5～1.0mg·kg-1·d-1）联合氟胞嘧啶（mg·kg-1·d-1），疗程≥4周；巩固治疗为氟康唑mg/d，8周；维持治疗为氟康唑mg/d，6～12个月
对于无免疫抑制宿主，肺部病灶局限，极少出现隐球菌播散，有自限性倾向，但此类患者有全身播散的报道。因此，对于无症状患者更推荐积极治疗，可服用氟康唑治疗，～mg/d6个月。对轻中度症状的患者，推荐氟康唑mg/d，疗程6～12个月。对于重度患者建议采用与播散性隐球菌病相同的治疗原则。
无论是免疫功能抑制或正常患者，伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑均可作为不耐受氟康唑或更多常规治疗无效的补救治疗。对于复发的肺隐球病患者，诱导治疗的疗程需要更长（4～10周），而氟康唑的敏感性可能会下降，可考虑改用伊曲康唑或伏立康唑治疗。对于常规药物治疗症状或体征持续无缓解，影像提示肺部病灶持续存在的患者，可考虑外科手术切除治疗，而不是继续抗真菌治疗或予以观察。
六、肺隐球菌病的预防
对人和动物而言，含菌的鸽粪是主要感染来源，防止鸽子和其排泄物对四周环境的污染，鸽舍用强碱消*污染，保持清洁卫生，并谨慎处理鸽子的排泄物。
七、总结
肺隐球菌病是由隐球菌引起的亚急性或慢性肺部感染，近年来确诊病人明显增加，不少是免疫功能正常人群，可能与胸部CT技术和相关的实验室检验技术广泛应用有关，也可能是人类生活习惯改变引起发病增加。
肺隐球菌病影像学具有多样性和复杂性的特点，临床表现多种多样，给治疗带来了巨大挑战。同时此病不应再认为是罕见病或少见病，其临床诊断和抗感染治疗，亟待临床医生、放射科医生、病理科医生、微生物检验专家和临床药师的