年尾回顾今年肺癌进展，ADC（抗体偶联药物）药物无疑是最重磅的药物，这其中包括针对HER3的U3-和HER2的DS-（又名TrastuzumabDeruxtecan，T-DXd），今天我们聊针对HER2的DS。年9月新英格兰发表了DS-在NSCLCHER2突变患者中的研究结果DESTINY-Lung01.
什么是DS-
DS-成为抗体偶联药物,由三部分组成：人源化HER2靶向IgG1抗体(与曲妥珠单抗有相同的氨基酸序列),基于四肽的可裂解连接子,拓扑异构酶I型抑制剂(一种伊喜替康衍生物).
HER2突变NSCLC患者特征
HER2驱动基因突变约占非鳞状非小细胞肺癌3%，多见于女性、不吸烟史,年龄稍小者,与无HER2突变或其他突变的NSCLC相比，脑转移发生率较高.
DESTINY-Lung1研究设计及结果
研究设计:多中心，开放标签,共两组(HER2过表达和HER2突变组),研究覆盖北美、日本、欧洲共21个中心.。
研究时间:.3.30~.7.21,中位随访13.1m。
入排标准:成年不可切或转移性非鳞NSCLC，标准治疗后进展或标准治疗难治患者，至少有一个可测量病灶，PS0-1,标准治疗由研究者自行决定,没有接受糖皮质激素或抗惊厥药物治疗的无症状脑转移患者可以入选.先前接受过HER2抗体或ADC治疗的患者不符合，但先前接受过HER2TKI（如阿法替尼、pyrotinib或波齐替尼）的患者符合。有糖皮质激素治疗的非感染性间质性肺疾病史的患者，或目前或怀疑的间质性肺疾病不符合。
给药剂量:6.4mg/kgQ3W(这个剂量并不是乳腺癌获批的剂量,乳腺癌获批的剂量为5.4mg/kgQ3W)。
患者情况:91名患者(最初计划招募40名,但后期方案调整探索这个cohort，计划增加50名HER2突变患者)。这里特别注意的有三点:1.患者HER2突变的类型多样,包含激酶区和胞外区突变,具体见图1;2.患者既往的治疗涵盖化疗,免疫抑制剂,HER2TKI,多西他赛,其中化疗占比95%;3.脑转移患者占36%
图1
研究结果:主要研究终点ORR55%,中位持续应答时间9.3m,中位PFS8.2m,中位OS17.8m
安全性:药物相关≥3级以上AE占49%,主要是血液学毒性和胃肠道毒性。最关心的不良事件间质性肺炎发生率为26.4%,75%为1级或2级，但4名患者出现3级，2名患者死亡。
研究对临床的指导价值
1.目前HER2突变患者的治疗疗效?
对于HER2突变治疗的探索主要有3类药物,HER2TKI,HER2抗体,和其他ADC药物,但整体疗效并不乐观,如文中讨论部分提到的阿法替尼，达克替尼，neratinib,没有显示有效的临床活性;Pyrotinib和poziotinibORR30%和28%，这些反应并不持久，中位无进展生存期为5.5至6.9个月，中位反应持续时间为4.6至6.9个月;在MyPathway试验中，曲妥珠单抗与帕妥株单抗联合治疗HER2突变型NSCLC患者ORR21%;TDM1的2期篮子试验显示44%的患者出现应答，这表明ADC在HER2突变型NSCLC患者中具有临床活性。然而，4个月的中位持续应答时间相对较短。而DS-目前的研究结果确实看到一个鼓舞人心的结果。
2.亚组结果如何?
该研究中之前是否接受HER2TKI治疗和是否CNS转移患者疗效一致。
3.不良反应发生率太高,临床使用是否安全?
在说不良反应之前我们需要看到该研究中的用药剂量与其在其他肿瘤中获批的剂量是不一样的,据文中描述后期会探索5.4mg/kgQ3W之一获批剂量的疗效,所以我们不妨等待降低剂量后再重新审视不良反应的问题。
4.HER2ADC在HER2突变NSCLC中有效的作用机制?
临床前研究表明，有活性的HER2突变可增强HER2受体ADC复合物的受体内化和细胞内摄取。这可能为HER2突变NSCLC患者的高疗效提供了机制基础，这与初步观察的HER2过度表达NSCLC患者的较低应答率相反。此外，HER2突变的这一特性可能解释了为什么即使在HER2突变癌中未检测到HER2表达也能观察到疗效（即免疫组化评分为0）。
5.DS-可能的适合人群?
本研究纳入的是经过医生决定的标准治疗后进展的患者,大家看到入组患者是化疗,免疫,HER2TKI治疗后的患者,并没有纳入EGFRTKI治疗耐药,HER2抗体治疗后,ADC治疗后的患者,所以对于这三类人群的疗效也需要进一步探讨。
总结
ADC药物影响肺癌治疗的时代已到来,但这之前如果管理不良事件,合适的用药人群,合适的用药剂量都是在后期研究设计时需要