根据世界卫生组织的最新报告，与世界上其他癌症相比，肺癌造成的死亡率最高。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总病例的85%。表皮生长因子受体(EGFR)是最常见的突变驱动基因之一，与肺癌的发展密切相关。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)靶向治疗可显著缓解EGFR驱动基因阳性的NSCLC的发展。然而，TKIs治疗会促进获得性耐药的出现，这对于EGFR靶向治疗来说仍然是一个重大障碍。
EGFR-TKIs靶向治疗的发展
自年推出第一代EGFR-TKI以来，已经有三代EGFR-TKI获得了美国FDA、中国NMPA或者韩国FDA的批准。
第一代EGFR-TKIs
年，FDA加速批准吉非替尼用于经基础化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC患者，被认为是EGFR-TKI靶向治疗的第一个里程碑。
年，FDA批准了厄洛替尼作为二线单药疗法，用于至少有一次化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC患者。年，FDA批准厄洛替尼作为EGFR突变基因阳性的NSCLC患者的一线治疗药物。
年，NMPA首次批准埃克替尼用于至少一次铂类化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC患者。年，CFDA将埃克替尼扩大用于EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。
第二代EGFR-TKIs
开发第二代EGFR-TKIs是为了避免第一代抑制剂治疗时遇到的耐药性。
年，FDA批准阿法替尼作为EGFR突变基因阳性的NSCLC患者的一线治疗药物。
年，FDA批准达可替尼作为EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗药物。
第三代EGFR-TKIs
年，FDA批准第三代EGFR-TKI药物奥希替尼作为转移性NSCLC的一线治疗药物。
年5月，奥莫替尼在韩国首次获批用于治疗局部晚期或转移性EGFRTM突变阳性的NSCLC患者。
针对在接受EGFR-TKI治疗后发生TM突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，已有三款第三代EGFR-TKI药物陆续获得批准：年阿美替尼首次获得CFDA批准；年拉泽替尼在韩国获批；年伏美替尼首次获得NMPA的批准。
EGFR-TKIs联合治疗
虽然EGFR-TKI靶向治疗取得了显著的治疗效果，但在临床应用中仍有不尽人意的地方。因此，研究者试图探索EGFR-TKIs与其他药物联合使用是否能提高综合疗效。例如与靶向肿瘤血管生成药物雷莫芦单抗的联合使用，与化疗的联合使用等。
EGFR-TKIs的作用机制
EGFR作为表皮生长因子(EGF)的受体，可通过与其配体结合激活。激活的EGFR从单体转化为二聚体并自磷酸化，进而磷酸化下游蛋白质，调节细胞增殖和信号转导。然而，突变EGFR可以在不需要配体刺激的情况下保持自身持续激活状态。
第一代EGFR-TKIs抑制剂主要是竞争性地以可逆的方式结合EGFR的ATP结合位点，从而抑制EGFR的自磷酸化。与第一代TKIs相比，第二代的主要特点是不可逆的共价相互作用。例如阿法替尼可靶向v-erb-b2ErbB2家族，通过与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点(包括EGFR和HER2)的不可逆共价作用抑制自磷酸化。与传统化疗相比，第一代和第二代TKIs的临床结果明显更好，但在治疗几个月后仍出现获得性耐药，60%的耐药病例是由EGFR继发TM获得性突变引起的。第三代TKIs药物就主要是与EGFR的C形成共价相互作用，以克服TM突变导致的耐药。
EGFR-TKIs的耐药性与治疗策略
耐药是EGFR-TKI靶向治疗最严重的问题之一。了解耐药机制是逆转耐药性的关键前提。目前，EGFR-TKI耐药原因包括EGFR获得性突变或基因突变、旁路激活、组织转化、代谢失活增强等其他与EGFR无关的因素。在对耐药性机制研究的基础上，人们制定了多种克服耐药性的策略，大致可分为两类。第一种策略是探索新的EGFR-TKIs以克服依赖EGFR通路耐药，第二种策略是开发针对依赖EGFR通路耐药的治疗方法。
总结
作为精准医疗的先例，EGFR靶向治疗与传统化疗相比，成功地延缓了疾病进展，极大地提高了患者的生活质量。然而，耐药性问题是一个不可避免的挑战。通过众多研究人员的共同努力，明确了几种耐药机制，并完善了相应的治疗方案。除耐药外，EGFR-TKI治疗常伴有独特的不良反应，如何处理这些不良事件也是一个重要的临床问题。在未来，肿瘤治疗的主要策略可能是多种治疗方案的组合。目前的工作必须集中于根据不同的耐药机制确定最合适的组合策略，从而为解决EGFR-TKI耐药铺平道路。
参考文献
TianX,GuT,LeeMH,DongZ.ChallengeandcountermeasuresforEGFRtargetedtherapyinnon-smallcelllungcancer.BiochimBiophysActaRevCancer.;(1):.
想要了解更多资讯，打开