年6月10日，海军医院（医院）肿瘤科团队的一项研究于肺癌领域老牌杂志LungCancer（即时影响因子6.）在线发表，该研究针对驱动基因EGFR突变的肺癌患者，探讨患者的吸烟史对靶向药物（EGFR-TKI）单药治疗和靶向药物联合抗血管生成药物治疗两种策略（A+T模式）疗效的影响，以期为不同治疗策略的获益优势人群筛选提供循证依据。
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为何开展本研究？
在全球范围，非小细胞肺癌患者的EGFR基因突变比例约35%，在我国非小细胞肺癌患者中，EGFR基因突变则更为常见，约占到所有非小细胞肺癌患者的40-50%，小分子靶向药物（EGFR-TKI）是此类患者的主要治疗药物。
然而在临床上，并非所有EGFR基因突变的患者都对靶向药物单药治疗敏感。为了进一步提高疗效，肺癌研究者尝试了将不同作用机制的药物联合使用，而其中研究最为广泛和深入的模式便是EGFR-TKI联合抗血管生成药物治疗的A+T模式。
既往多个机制研究发现，EGFR与血管生成VEGF信号通路的双重抑制能够显著增加靶向作用协同抗肿瘤作用，随后开展的ARTEMIS、NEJ等研究也证实，与单用EGFR-TKI相比，A+T模式能够显著延长部分肺癌患者的无进展生存时间、肿瘤持续缓解时间，但当前对于A+T模式治疗优势人群仍不十分清楚。
ARTEMIS研究发现，基线伴有脑转移或LR突变患者更能从A+T治疗中获益，ACTIVE研究发现，伴有TP53基因8号外显子突变的患者更能够从A+T治疗中获益。年欧洲临床肿瘤学大会上，BOOSTER研究的亚组分析显示，与单用奥西替尼相比，奥西替尼联合贝伐珠单抗在吸烟组与未吸烟组的疗效存在很大差异。结合我们团队既往的研究发现，我们推测，患者的吸烟史可能会对靶向药物单药治疗和靶向药物联合抗血管生成药物治疗两种策略的疗效存在有临床意义影响。
02
本研究的有何发现？
研究团队进行了一系列文献检索，发现已报道的研究对A+T模式的优势人群确实存在很多争议，且由于单个研究数据的局限性，研究团队通过系统回顾荟萃分析来综合探究吸烟状态对于A+T治疗疗效的影响。
研究共纳入7项临床试验共计例EGFR突变型晚期非小细胞肺癌。首先，研究评估了A+T模式与单用EGFR-TKI相比在不同吸烟状态人群中的疗效差异。在吸烟人群（现在或既往吸烟史）中，与单用EGFR-TKI相比，A+T模式能够显著降低40%肿瘤进展风险（HR=0.60，95%CI0.48-0.75）；而在非吸烟人群中，与单用EGFR-TKI相比，A+T无法显著延长患者无进展生存时间（HR=0.92，95%CI0.68-1.25）。随后，研究继续直接对比A+T模式在吸烟人群与非吸烟人群中疗效差异，结果显示：与非吸烟人群相比，吸烟人群使用A+T模式能够显著降低32%肿瘤进展风险（HR=0.68，95%CI0.51-0.91）。因此，该研究结果发现，吸烟人群更能够从A+T治疗模式中获益，尤其是无进展生存时间。
03
本研究的意义如何？
本研究为肺癌临床医生提供了一个新的且临床易于辨识的A+T策略优势人群筛选指标。
臧远胜教授点评
无论是传统的放化疗时代或是当前的靶向治疗、免疫治疗时代，如何筛选治疗优势人群一直是肿瘤学研究中的一个重要问题，既往多项研究证实在EGFR突变晚期肺癌人群中，A+T模式比单用EGFR-TKI相比，能够显著延长部分肺癌患者的无进展生存时间，但在总生存时间方面多数研究并未发现二者存在显著的统计学差异。而既往研究也证实不同伴随突变、不同的基因遗传背景或不同的疾病状态导致的肿瘤异质性可能会影响靶向治疗疗效，比如认为脑转移、LR等人群可能更能从A+T治疗中获益。那么有没有其它因素可预测A+T疗效呢。
我们注意到吸烟状态与A+T模式间相关性是从年ESMO报道的BOOSTER试验结果，BOOSTER研究亚组分析显示与单用奥西替尼相比，奥西替尼联合贝伐珠单抗在吸烟组与未吸烟组的疗效存在很大差异，随后我们回顾了A+T临床试验发现多个研究存在这样的差异，为了进一步量化并验证吸烟状态对于A+T模式疗效的影响，所以我们设计开展了这个研究。在这项荟萃分析中，我们纳入了包括NEJ、RELAY、ACTIVE在内的7项II期或III期RCT临床试验，也确保了该项荟萃研究的高质量。非常重要的是，明确肺癌患者的吸烟史本就是临床诊疗中的基础要求，因此，本研究为筛选A+T模式的优选人群提供了易于操作的新指标。
那么吸烟状态与A+T疗效相关性的潜在机制如何？我们团队的既往研究发现，肺癌患者的肿瘤突变负荷（TMB）与EGFR-TKI单药治疗的疗效呈负相关（JThoracDis.Nov;11(11):-.），而早已明确有吸烟史的肺癌患者的TMB要高于非吸烟者，因此，TMB的高低可能是吸烟状态与A+T疗效相关的重要媒介；我们团队的另一项研究曾发现，TP53基因的不同的具体突变位点，也会影响EGFR-TKI单药治疗的疗效（LungCancer.Sep;:70-75.），而吸烟对于TP53基因突变的位点影响本就存在多样性，因此也不难解释ACTIVE研究中的发现。当然，更准确更深入的机制仍有待进一步转化研究证实。此外，目前由于缺乏足够的OS成熟数据，这种获益仍然是只体现在无进展生存时间，对于总生存时间数据分析仍需要更多研究OS数据的报道。
文章的通讯作者为医院肿瘤科臧远胜教授，第一作者为秦保东主治医师，共同第一作者为焦晓栋副教授和王燕主管护师，所有作者均来自于医院肿瘤科。
作者｜肿瘤科
原标题：《医院肿瘤科团队最新研究显示：肺癌患者吸烟史显著影响靶向治疗疗效》