对国内肺癌患者而言，EGFR突变是最常见的驱动基因突变，约40%-50%的肺腺癌患者具有该突变；而在欧美国家，只有10%的肺腺癌患者具有EGFR突变。因此，EGFR突变常被医生戏称为“上帝赋予中国肺癌患者的礼物”。
回顾近十年肺癌靶向治疗历程，包括IPASS、OPTIMAL、NEJ等在内的多项临床研究证实，EGFR敏感突变的患者可以从EGFR-TKI中明显获益，PFS从标准的含铂双药化疗的4~6个月延长至9~13个月，ORR从50%提高到80%[1-2]，充分奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突变的晚期肺癌患者的一线治疗地位。
另外，也有研究发现EGFR敏感突变患者肺癌术后EGFR-TKI辅助治疗2年，还可以延长无瘤生存期、降低复发与死亡风险[3]。
这些大型的临床研究均体现了EGFR-TKI在肺癌靶向治疗方面中重要地位。这是传统的放化疗所达不到的高度。
但无论效果多好，使用EGFR靶向药之后，时间或长或短，都会出耐药，因此EGFR靶向耐药后的治疗是一个棘手的问题。
说到耐药，从耐药发生的时间来看，可以分为原发耐药和继发耐药：
原发耐药是指，尽管部分患者携带EGFR敏感突变，仍对药物反应不明显，在较短的时间内就发生疾病进展。继发耐药是指，对药物反应良好的患者，在用药约9~13个月后出现的耐药。多为体内的肿瘤细胞为了活命，通过各种基因突变来对抗药物反应产生耐药。而从耐药本质来分析，又可分为2类：依赖EGFR的突变，即EGFR自身突变，或EGFR下游通路持续激活等；不依赖EGFR的突变，指的是EGFR以外的旁路途径活化、表型转化等。
依赖EGFR的突变
EGFRTM突变
TM突变是EGFR-TKI获得性耐药的最常见机制，多出现在一代、二代EGFR-TKI治疗之后，占比约50%。
从原理上来看，TM突变是EGFR蛋白位置上的蛋氨酸（M）取代了原位置上的苏氨酸（T），导致侧链空间结构增大，出现位阻现象，阻碍了一代EGFR-TKI与EGFR的结合。简单说来，就是TM类似“药物口袋里的一个突刺”，导致原来形状适合的一代EGFR-TKI不能很好的落入这个“药物口袋”了。
这个时候，我们需要一种能重新契合这个“口袋”形状的药物，也就是第三代EGFR-TKI，奥希替尼。AURA3研究显示，与含有铂类药物的二联化疗相比，奥希替尼可显著改善TM突变阳性的肺癌患者的中位PFS（10.1vs4.4个月），使疾病进展风险下降70%。
目前，我国也批准了奥希替尼可一线直接用于EGFR敏感突变患者。而且，直接一线使用奥希替尼的患者能够获得更好的生存获益，PFS长达18.9月，OS长达38.6月，这是同类中史上最长PFS与OS数据。
EGFRCX突变
CX突变同样可以理解为，药物口袋再一次发生了变化，导致第三代EGFR-TKI也无法入内。
这时，可以参考耐药后CX突变所在的染色体基因状态来指导治疗[4]：CX与TM位于同一等位基因，顺式结构，EGFR-TKI无效；CX与TM位于不同等位基因，反式结构，可联合一代与三代EGFR-TKI。
但根据目前文献报道，顺式结构较多[5]，因此一代与三代联合使用的机会并不多。因此针对CX突变的第四代EGFR-TKI处于研发阶段。
EGFR下游通路激活
肿瘤细胞的生长离不开各种信号的调节，EGFR可以算作一个信号的源头，其下游还有很多参与信号传输的参与者，共同完成对肿瘤细胞的控制。
有些耐药突变的发生，不出现在EGFR源头上，而是出现在下游的参与者上，导致下游变成了信号源，控制肿瘤生长，如PIK/AKT、PTEN和ERK/MAPK突变都与EGFR-TKI耐药有关。
这里需要重点指出的是KRAS基因，KRAS基因是EGFR下游通路的关键环节。20%的肺癌患者中可见KRAS突变，有研究显示携带KRAS突变的患者EGFR-TKI治疗有效率仅为3%[6]，被认为是靶向药终结者。
对于这类耐药突变，从下游阻断EGFR信号通路是目前的研究方向，PIK、AKT、mTOR抑制剂已在临床当中。而专门为KRAS设计的靶向药也有了一些突破，如AMG。
不依赖EGFR的突变
顾名思义，就是肿瘤细胞重新开辟出一条不依赖于EGFR的生存道路，来躲避EGFR-TKI的追杀，也称旁路激活突变，主要包括MET基因扩增、HER2基因扩增。
MET基因扩增
MET基因扩增与EGFR-TKI的原发性耐药和继发性耐药都相关，是EGFR靶向药耐药的一大元凶之一。约20%的EGFR-TKI继发性耐药患者肿瘤组织中存在MET基因扩增。
MET基因扩增主要通过激活ERBB3－PI3K信号来持续活化下游信号通路，并导致EGFR-TKI耐药[7]。出现MET扩增的患者，其奥希替尼治疗过程中肿瘤缩小不明显，且PFS时间较短[8]。
因此，克服MET扩增造成的EGFR靶向药耐药，是当前急需解决的一个临床难题。好在这个难题已经初现解决方案。
前不久，国际顶级杂志柳叶刀发文[9]：沃利替尼+奥希替尼双靶治疗可以克服EGFR靶向治疗耐药，其中沃利替尼是MET的靶向药，是阿斯利康与和记黄埔医药合作开发的MET抑制剂，可以高选择性抑制MET受体酪氨酸激酶，是一种小分子口服靶向治疗药物。
该方案对于既往未接受过奥希替尼治疗且MET扩增且TM为阴性的患者，ORR达64%，PFS为9个月；对于既往接受过奥希替尼治疗且MET扩增、TM突变性的患者，ORR为30%，PFS为5.4个月。
特别值得一提的是，对于第一/二代EGFR-TKI耐药后无TM突变的患者一般只能以化疗作为后续手段，PFS一般只有4个月，而奥希替尼+沃利替尼为这类人群带来了新的治疗选择，ORR可高达到64%，PFS比现有化疗方案PFS延长一倍以上。
HER2基因扩增
HER2扩增与过表达存在于20%～35%的肺癌患者中。
研究发现，EGFR-TKI耐药患者中HER2扩增发生率为12%，而在未经EGFR-TKI治疗的患者中仅1%[10]。
AURA研究中也发现了奥希替尼耐药后出现了HER2扩增。因此，HER2扩增也可能为EGFR-TKI的耐药机制之一。针对HER2的靶向治疗也许有一定作用。
EGFR信号通路如同“开关”一样，时时控制、平衡着细胞的生命活动。但在肺癌中，由于EGFR本身突变导致“开关”一直处于“开”的状态，平衡遭到破坏，使正常细胞持续异常增殖并向癌细胞转化。
从EGFR-TKI研发上市时，打开了肺癌“精准医疗”的大门。到目前为止，连续三代的EGFR-TKI有着各自针对突变的靶点，并且在临床上取得令人瞩目的疗效。
但人们逐渐意识到，治疗后残余的肿瘤细胞会在一定时间段后出现反弹增长，这时的细胞具有耐药性和更高的侵袭性。这时单打独斗的EGFR-TKI治疗效果有限，联合下游或其他通路靶向治疗，甚至是免疫治疗，将会是未来发展的重点，希望更多克服耐药突变的疗法出现。
参考文献：
[1].ZhouC,WuYL,ChenG,etal.Erlotinibversuschemotherapyasfirst-linetreatmentforpatientswithadvancedEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer(OPTIMAL,CTONG-):amulticentre,open-label,randomised,phase3study.[J].,12(8):-.
[2].RafaelR,EnricC,RadjG,etal.Erlotinibversusstandardchemotherapyasfirst-linetreatmentforEuropeanpatientswithadvancedEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer(EURTAC):amulticentre,open-label,randomisedphase3trial[J].LancetOncology,,13(3):-.
[3].GefitinibversusvinorelbinepluscisplatinasadjuvanttreatmentforstageII–IIIA(N1–N2),EGFR-mutantNSCLC(ADJUVANT/CTONG):arandomised,open-label,phase3study[J].LancetOncology:S.
[4].NiederstMJ,HuH,MulveyHE,etal.ThealleliccontextoftheCSmutationacquiredupontreatmentwiththirdgenerationEGFRinhibitorsimpactssensitivitytosubsequenttreatmentstrategies[J].ClinicalCancerResearch,:-.CCR-15-.
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[6].LINARDOU,H.AssessmentofsomaticK-RASmutationsasamechanismassociatedwithresistancetoEGFR-targetedagents:asystematicreviewandmeta-analysisofstudiesinadvancednon-small-celllungcancerandmetastaticcolorectalcancer[J].LancetOncology,,9.
[7].Engelman,J.A,Zejnullahu,K,Mitsudomi,T,等.METAmplificationLeadstoGefitinibResistanceinLungCancerbyActivatingERBB3Signaling[J].Science,():-.
[8].ChabonJJ,SimmonsAD,LovejoyAF,etal.CirculatingtumourDNAprofilingrevealsheterogeneityofEGFRinhibitorresistancemechanismsinlungcancerpatients[J],,7:.
[9].LeciaVSequist,Ji-YounHan,Myung-JuAhnetal.OsimertinibplussavolitinibinpatientswithEGFRmutation-positive,MET-amplified,non-small-celllungcancerafterprogressiononEGFRtyrosinekinaseinhibitors:interimresultsfromamulticentre,open-label,phase1bstudy.TheLancet.
[10].TakezawaK,PirazzoliV,ArcilaME,etal.HER2amplification:ApotentialmechanismofacquiredresistancetoegfrinhibitioninEGFR-mutantlungcancersthatlackthesecond-siteEGFRTMmutation[J].,2(10):．
封面图来源：摄图网