对于靶向药物奥希替尼（泰瑞沙，AZD）的关键核心地位，怎么说都不为过，这个药物像是EGFR靶点的肺腺癌患者的最后一道防线，但是不管我们怎么样小心和祷告，总是避免不了耐药的问题。
我一直在倡导以进化的思维理解和认识肿瘤，也通过以进化的策略来使用各自治疗措施，如靶向药物、免疫药物如PD-1、传统的放化疗等等，如何通过恰当的组合和顺序使用这些治疗措施，达到患者的生存获益最好？
今天我给大家带来的一个比较特殊的案例，希望这个案例能给广大的病友一些启示和思考。
间质性肺炎之后还能用靶向药物吗？
这个38岁的女性非小细胞肺癌患者具有EGFR基因的LR敏感突变，同时具有TM突变，使用第三代EGFR靶向药物奥希替尼治疗后，出现了间质性肺炎，后来患者使用了PD-1药物纳武单抗（Nivolumab）。靶向药物诱导的间质性肺炎再使用PD-1是很危险的，但是这个文献的报道是，使用纳武单抗治疗之后，患者重新使用奥希替尼有效，也就是复敏了。这里您可能有了几个问题？
1.是否这个患者出现间质性肺炎的时候，已经奥希替尼耐药了？
2.EGFR突变的患者不是不能使用PD-1吗？为何这个患者使用有效。
3.PD-1使用之后，奥希替尼复敏的证据是什么？
这些问题，我们一起来具体看一下这个文献报道的案例。
患者的治疗经历
1.患者是一名38岁的女性，不吸烟，年12月注意到肩痛及呼吸困难，年1医院检查确诊为IV期肺腺癌，基因突变检测结果表明是EGFR基因的21外显子LR敏感突变。使用贝伐单抗和厄洛替尼（特罗凯）进行治疗，然后接受培美曲塞联合卡铂的化疗。
2.年2月，使用PD-1药物纳武单抗，计量为3mg/kg，2周一个治疗周期，循环治疗4个疗程。但是没有显示出显著的疗效。经CT引导的穿刺活检基因检测发现除了LR突变之外，另外基因检测还发现了TM突变。也就是第一代靶向药物比较经典的EGFR基因的TM耐药突变，该突变可以使用的药物为奥希替尼，也就是泰瑞沙。
由此可见，启动免疫治疗之前，应该先明确耐药原因，而不是想当然的做出选择。
1.年4月，由于肿瘤开始出现快速进展，因此这个疗程的PD-1药物纳武单抗治疗后8天，由于2月份患者基因检测结果发现了EGFR基因的TM突变，因此患者就开始使用第三代EGFRTKI，即奥希替尼治疗，计量为每天80mg。
2.开始奥希替尼治疗后的31天，也就是一个月之后，患者主诉低烧、呼吸短促、血氧低等，胸部影像学检查发现奥希替尼具有较好的抗肿瘤效果，右侧增厚的胸膜和胸腔积液都得到了改善。但是由于考虑到奥希替尼诱导的间质性肺炎，因此患者终止了奥希替尼的使用。
由此可见，有明确EGFR靶点的患者，靶向治疗的效果是非常显著的，但是同时也要提防药物引起的副反应。
1.奥希替尼停药一周之后，患者症状逐渐得到缓解，考虑到奥希替尼良好的疗效，患者重新使用了奥希替尼治疗。但是奥希替尼恢复使用后一周，患者症状恶化，胸部CT等检查显示肿瘤缩小，但是出现了严重的间质性肺炎。经过一个系列检查，推测是奥希替尼引发的间质性肺炎。2.奥希替尼停用之后，在没有使用类固醇的情况下，双侧肺部的症状和阴影逐渐减少，这也进一步坚持了，间质性肺炎是奥希替尼的原因。停用奥希替尼两个月之后，胸部CT显示双侧弥漫性、微弱的磨玻璃不透明度完全消失，但是右侧胸膜增厚，肿瘤进展3.年8月，患者使用多西他赛联合雷莫芦单抗（10mg/kg）,进行了4个疗程的化疗，然后进行吉西他滨的单药2个疗程的治疗。然而并没有在这些传统的化疗中获得明显的治疗效果。肿瘤引发的疼痛加剧，盐酸羟考酮不能获得控制。因此需要在慎重考虑到奥希替尼重新使用的潜在获益，以及可能再次带来的间质性肺炎风险。4.获得家属知情同意之后，奥希替尼重新启用，计量为每天80mg，一周以后患者症状得到了缓解。右侧肿瘤病灶开始缩小，奥希替尼治疗3个月以后，影像学检查显示胸膜处的肿瘤病灶获得了缓解，且没有任何迹象表明是奥希替尼诱导的间质性肺炎（ILD）。目前患者继续使用奥希替尼治疗。
PD-1和奥希替尼联用的风险
这是一篇年8月份发布的一篇文献，也是奥希替尼引发的间质性肺炎的第一例报道，奥希替尼引发的间质性肺炎（ILD）的概率为3%，其中1%的病历中可以观察到5级的症状。然而PD-1诱导的肺毒性概率达到了9%，其中2%的情况会达到5级。最近的报道奥希替尼联合PD-L1单抗Durvalumab的间质性肺毒性达到了38%，因此PD-1治疗可能会增强靶向药物诱发的间质性肺病。
本文中的案例，纳武单抗治疗后一周就启用奥希替尼，这其实是一个极具风险的因素，也可能奥希替尼引发的间质性肺病是与这个有关的。即在PD-1治疗之后，很快再次启动EGFR-TKI，可能会增加患者的间质性肺炎的风险。
我们现在来回顾看最开始我们所提出的那三个问题。
1.奥希替尼停用之前，是没有耐药的，而且患者的治疗效果很好，停药的原因是严重的间质性肺炎。
2.患者在年1月使用厄洛替尼治疗，在年2月使用PD-1纳武单抗治疗，推测可能的原因是没有基因检测TM的询证医学证据，而且4个疗程的PD-1治疗没有显示出疗效，反而为后续奥希替尼使用，引发间质性肺炎埋下了可能的隐患。
3.奥希替尼重新使用之后，如何评估疗效，看的CT影像学证据，病灶严重缩小，而且没有显示出再次引发间质性肺炎。
由此可见，任何治疗方案调整前，都必须采取合适的检测手段，做到对病情的知己知彼，以免走弯路浪费最好的治疗时机并且引起本可避免的副反应。同时，明确EGFR靶点的患者，靶向治疗的效果是非常显著的，不是必须追求免疫治疗。
这里着重提醒广大病友，药物其实就是那么多，用药如用兵，很多时候一不小心，会导致整个治疗的被动。通过本文，一定要注意免疫治疗药物PD-1和EGFR-TKI的联合，可能会增加间质性肺炎的风险。
参考文献：
1、MamesayaN,etal.,Successfulosimertinibrechallengeinapatientwithadvancednon-smallcelllungcancerfollowingosimertinib-inducedinterstitiallungdiseaseaftertreatmentwithnivolumab.InvestNewDrugs.May2.
2、MamesayaN,Osimertinib-inducedinterstitiallungdiseaseaftertreatmentwithanti-PD1antibody.InvestNewDrugs.Feb;35(1):-.