引言
年7月23日由上海市委书记李强主持召开科技创新型企业座谈会上，沪上10家科技创新企业负责人结合企业自身发展和创新实践作了发言。作为唯一的生物医药企业代表，艾力斯董事长杜锦豪就建立重点企业差异化的扶持机制、加快构建创新药IND、NDA快速通道、制定创新药尽快惠及患者务实举措、优化更有活力的人才环境等献计献策*。
艾力斯于年12月2日以第五套标准在上海证券交易所科创板挂牌上市。年3月其自主研发的1类新药抗非小细胞肺癌靶向药甲磺酸伏美替尼（“伏美替尼“）获批上市，并于6月底与美国ArriVent生物医药公司达成海外独家授权合作协议**。艾力斯和伏美替尼悄然绽放，再次把EGFR带入了我们的视野。为此，安永生命科学与医疗健康行业服务组团队开启了与杜锦豪先生的展开对话。
对话行业大咖
Q：肺癌靶向疗法领域，不断有新靶点被发现，而EGFR却始终热门。在您看来，是什么使得EGFR持续成为肺癌治疗的热门靶点，它的优势以及目前相关抑制剂研发的重点是什么？
杜锦豪董事长：
“世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据显示，我国年肺癌发病人数约81.6万，死亡人数约71.5万，均占世界首位。在肺癌患者中，NSCLC（非小细胞肺癌）人群占85%；亚洲肺癌人群的EGFR突变约占50%，EGFR基因的突变在亚洲人种所患的NSCLC中最为常见。
肺癌分子靶向药物治疗是近年来发展非常迅速的新兴肿瘤治疗方式，与传统的化疗相比存在着巨大的治疗优势。第一代EGFR抑制剂吉非替尼及厄洛替尼在临床上的大规模应用，有效缓解了具有敏感EGFR突变的NSCLC肺腺癌病人的病情。
但是，大部分EGFR敏感突变病人其无进展生存期PFS不超过12-14个月，随即病人对此类药物产生耐药性。通过对病人获得性耐药机制的研究发现，在EGFR20号外显因子中TM点突变是病人产生耐药性的关键因素之一。临床统计表明大约有高达50%的病人是由于TM这一机制导致的对第一代EGFR-TKI药物吉非替尼和厄洛替尼所产生的耐药性。
为了克服EGFRTM突变所产生的耐药性，科学界及工业界尝试使用第二代EGFR-TKI药物（如阿法替尼Afatinib）来解决这一临床难题，但临床试验证实该类药物无法有效克服该类病人的耐药问题。针对第一代EGFR抑制剂的耐药性这一未被满足的巨大临床需求，近年发展出了第三代EGFR抑制剂，其主要特点是对正常野生型EGFR抑制较弱，而对EGFRTM突变的抑制活性大大增强。”
Q：EGFR是个成熟靶点，在艾力斯伏美替尼之前，国内获批上市的第三代EGFR-TKI已经有阿斯利康奥希替尼和豪森/翰森阿美替尼。最近又因进入医保，奥希替尼和阿美替尼大幅降价64%左右。您怎么看待这些信号为伏美替尼带来的市场竞争？
杜锦豪董事长：
“刚才所提到的国际癌症研究机构的数据已经说明EGFR有巨大的临床需求，三款产品远远未能满足市场需求。
伏美替尼是第三个在国内上市的第三代EGFR-TKI小分子靶向药，但是从分子结构到临床特点都有别于已经上市的同类产品。在第三代EGFR-TKI同类药物中，伏美替尼在四个方面显示独特性。
首先，因其主要活性代谢产物AST与原型药AST均可强效抑制EGFR敏感突变和TM耐药突变，伏美替尼具有双活性。
其次，伏美替尼只对突变EGFR起作用，对野生型EGFR几乎无抑制作用，因此具有高选择性，由此带来更高的安全性，即伏美替尼的与药物相关的严重不良反应少。在伏美替尼的注册临床研究中，各项/=3级可能的药物相关不良反应发生率均1.5%。
另外，伏美替尼具有强效缩瘤的特性。一项单臂临床试验数据显示，伏美替尼对EGFRTM突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者治疗的客观缓解率（ORR）达74.1%。该研究结果在年3月27日，于全球知名医学期刊《柳叶刀呼吸医学》发表。
最后，伏美替尼治疗肺癌脑转移患者的疗效非常突出。在今年召开的第21届世界肺癌大会上公布的研究结果显示，80mg伏美替尼治疗脑转移肿瘤病灶的ORR（CNSORR）为60.0%，而mg伏美替尼组的CNSORR达到84.6%，CNS疾病控制率（DCR）%，疗效具有临床意义。”
Q：市场上还有多个EGFR产品在申报临床，也出现了仿制药。扎堆研发问题一直是业内关心的问题。对于尚处于研发早期的公司来讲，您觉得从商业角度EGFR是否仍然值得大量的研发投入？
杜锦豪董事长：
“EGFR尚有大量的临床需求未被满足，EGFR的持续研究具有临床意义和商业价值。研发投入的大头在临床，所以要重视临床前研发的差异化。通过创新的设计、创新的结构实现差异化。除了三代EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂之外，艾力斯同时还在研发四代EGFR抑制剂及其它抗肿瘤靶向药品种。艾力斯第四代EGFR-TKI将与第三代EGFR-TKI具有相互独立的耐药谱，可构成完整的治疗循环，期待第四代EGFR抑制剂实现EGFR突变肺腺癌治疗慢病化的新突破。除了EGFR精准治疗外，艾力斯同时也开展了KRAS精准治疗这一未被满足的巨大临床需求的研发。
我们还将接续奋斗，再抢出来一些新药品种，将来甚至实现对进口产品的替代。”
“创新致远、福泽苍生”，这是杜锦豪先生为艾力斯定下的使命。
安永观点
1.三代EGFR-TKI三足鼎立，国内市场格局或将初定。
来自弗若斯特沙利文的数据显示，年，中国EGFR-TKI药物市场规模为65.2亿元，预计年将达到.7亿元，年复合增长率为22.9%。截至目前，国内已有三款第三代EGFR-TKI上市。阿斯利康的奥希替尼有先发优势，豪森/翰森阿美替尼及艾力斯伏美替尼凭借各自的独特性强势加入竞争。经过一段时间后，三家或将初定EGFR-TKI在国内的市场格局。后面再有获批的三代EGFR-TKI产品，若无差异性优势上市或有压力。
分子结构图来源EGFRTM抑制剂对比：奥希替尼vs阿美替尼vs伏美替尼
作者将其分别与三个产品的产品说明书比对
2.挖掘未满足的临床需求，差异化创新或成关键。
EGFR罕见突变约占15%～20%，其中EGFRexon20ins（EGFR20号外显子插入）突变是最常见的罕见突变，约占罕见突变的一半，这类患者对目前已经获批的EGFR-TKI的治疗相对不敏感，亟需探索新的有效药物。大适应症下挖掘未满足的临床需求，走差异化竞争之路或许是未来EGFR创新的关键。除EGFR外，KRAS、RET、NTRK等肺部肿瘤领域未被满足的临床需求已成为众多生物医药企业想要攻克的管线。
3.EGFR靶向疗法与免疫疗法联合使用或成新的临床方向。
肿瘤治疗的困难不仅仅在于肿瘤异常旺盛的生长能力，还在于不同肿瘤和不同患者中所具有的异质性。在其他诸如化疗与免疫疗法的临床治疗过程中，EGFR的突变也往往会使得肿瘤具有更强的药物耐受能力。因此，除了单独使用外，EGFR的靶向疗法也能够与其他疗法联合使用，来共同发挥更好的疗效。近来有研究显示，在具有EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗效果受到了抑制，这说明EGFR信号对于肿瘤的免疫应答具有重要作用。因此，将EGFR靶向药物与免疫疗法联合使用，或许能够取长补短，不过还需进一步的临床验证。
期待在资本的助力下，扩大在科研、临床、生产等不同阶段的投入，满足临床需求，真正为患者服务，实现科学与资本互利共赢。
关于EGFR靶向疗法
靶向疗法顾名思义，是具有精准靶标的一种治疗手段。为了更好地在营养有限的微环境中实现快速增殖，肿瘤细胞往往会通过基因突变或者蛋白质的转录翻译等过程来获得新的适应性性状（例如血管增生等）。这些肿瘤细胞所独有的基因或者蛋白水平的变化，便是靶向疗法的标的所在，其中EGFR是发现最早、也是研究最为深入的一个靶点。
肿瘤药物治疗技术对比
EGFR属于ERBB蛋白家族，又名ERBB1，是经典的细胞膜表面酪氨酸激酶受体，大名鼎鼎的HER2也是这个家族的成员之一。从结构上来看，EGFR蛋白可以分为三个部分，分别是配体结合区域、酪氨酸激酶活性区域以及锚定于细胞膜上的跨膜结构。和HER2的神秘不同，EGFR的配体已被深入研究，表皮生长因子EGF就是其最为典型的代表。当配体与受体EGFR相结合后，EGFR能够发挥其激酶活性，激活配体酪氨酸残基上的磷酸化修饰，从而进一步将激活下游的信号通路，来发挥对应的生理功能。可以说，EGFR是细胞的一个信号收发器，它能够接收到生长信号，并将信号进一步放大，传达给下面的效应通路，例如PI3K-AKT通路，从而来调控细胞的生长、增殖、迁移等生理过程。
EGFR结构示意图（图片来源：参考文献）
在多种肿瘤中，EGFR能够通过自身与其部分配体的基因突变或高表达等方式，来促进EGFR的异常激活，从而给予肿瘤细胞更多的生长信号。肿瘤细胞中EGFR的这种异常激活能够使其成为肿瘤的一个生物标志，来与正常细胞区分开来。同时，肿瘤细胞对EGFR信号的这种异常依赖，也给了人们得以杀死肿瘤细胞的机会。目前，主要有小分子抑制剂和大分子抗体这两种不同的手段来靶向EGFR进行肿瘤治疗。
EGFR靶向药对比
EGFR的小分子抑制剂是一类酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），通常是抑制其激酶结构域与ATP的结合，从而无法通过磷酸化的方式将生长信号传递下去。不过，这类抑制剂在临床使用过程中，往往会由于药物的快速代谢，或是靶点的基因突变等原因，从而出现药物抵抗的现象。为了更好地解决临床使用上出现的具体问题，EGFR的小分子抑制剂也已经历经三代，不断改善其稳定性、毒性以及药物耐受等方面的性质，目前第四代抑制剂也即将问世。
大分子抗体类药物则是利用抗原-抗体的特异性结合原理，将药物分子结合到EGFR上，从而来抑制配体与EGFR的结合，使得生长信号从源头就被阻断。不过，相较于小分子，这种大分子的抗体蛋白更难被人体所吸收，且生产成本也更为高昂。此外，目前的抗体类药物仍以单克隆抗体为主，也同样会面临结合区段发生突变从而产生药物抵抗的问题。
总的来说，EGFR作为肿瘤细胞赖以生存的重要信号调控蛋白，其靶向疗法已在多种肿瘤的临床治疗中发挥了重要作用。但是，针对临床使用中出现的耐药性以及毒副作用等问题，EGFR的靶向药物仍有改进空间。此外，与化疗和免疫疗法的联合使用，也为EGFR靶向药物提供了更为广阔的应用前景。
EGFR靶向疗法之中国力量
据药智网数据，截至目前，国内已有三款第三代EGFR-TKI上市，分别是阿斯利康的奥希替尼（泰瑞沙）、豪森/翰森药业的阿美替尼（阿美乐）、以及艾力斯的伏美替尼（艾弗沙）。除阿斯利康外，另外两家皆为是中国本土医药公司。
年6月30日艾力斯与美国ArriVent达成海外独家授权合作协议，授予ArriVent伏美替尼在海外（全球除中国大陆及港澳台地区）的独家开发及商业化许可权。该项合作中，艾力斯将获得4,万美元首付款及ArriVent公司的部分股权，可高达7.65亿美元的注册和销售里程碑付款，以及可高达两位数的销售提成。
年7月23日豪森/翰森制药发与EQRx公司订立战略合作及许可协议，授予EQRx排他性许可，允许其在中国境外开发、生产和商业化前者的第三代EGFR-TKI阿美替尼（及任何包含或由阿美替尼组成的产品），涉及的治疗领域包括癌症、与癌症相关和免疫炎症性疾病。此笔交易的首付款、注册与发展里程碑付款金额约为1亿美元。
艾力斯伏美替尼与豪森/翰森制药阿美替尼走出国门，以造福全球患者。年7月17日，全球知名医学期刊《柳叶刀呼吸医学》发表了贝达药业埃克替尼EVIDENCE研究成果，进一步证实了靶向治疗在EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者治疗中的地位。Insight数据库显示，国产另一款三代EGFR抑制剂艾森生物的艾维替尼也已经处于第一轮补充资料任务中，或将在今年获批；此外，目前尚有4款三代EGFR抑制剂处于3期临床，分别是倍而达的BPI-、益方生物的D-、南京圣和的奥瑞替尼以及苏州润新的RX-。作为中国生物医药领域的冰山一角，EGFR抑制剂正在自立自强，彰显中国力量。
参考文献：
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Cantor,A.J.,etal.Deepmutationalanalysisrevealsfunctionaltrade-offsinthesequencesofEGFRautophosphorylationsites.Proc.NatlAcad.Sci.USA.,E-E()
Yarden,Y.Pines,G.TheERBBnetwork:atlast,cancertherapymeetssystemsbiology.Nat.Rev.Cancer12,–().
Jonker,D.J.etal.Cetuximabforthetreatmentofcolorectalcancer.N.Engl.J.Med.,–().
*李强主持召开科技创新型企业座谈会：强化高质量科技供给
上海市委书记李强主持召开科技创新型企业座谈会，艾力斯董事长杜锦豪受邀出席并发言
**研发客-中国原研肺癌治疗药物（伏美替尼）扬帆起航走出国门
生命科学与医疗健康行业课题组
*安永研究院是应用于安永商务技能培训（上海）有限公司的知识枢纽品牌概念
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