我国晚期NSCLC患者ALK阳性的发生率为6.6%~7%，对于无法手术的晚期ALK患者，ALK抑制剂是一线首选，并逐渐形成了以一代克唑替尼、二代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩莎替尼以及三代劳拉替尼为代表的治疗梯队。并且，ALK抑制剂治疗后如果出现耐药，可更换新一代的靶向药物，或者考虑换用全身化疗等其他疗法。
在不断研发新一代ALK抑制剂的同时，能否通过其他方法增加患者对靶向药物的敏感性，使患者可以长期受益于靶向治疗，能否有更先进的检测方法筛选出更适合靶向治疗的患者。今天，小编给大家分享一篇近期发表在LungCancer的文章，看看这些问题是否有了新的进展。
案例报道
今天要介绍的病人是一位44岁不抽烟的女性患者，因咳嗽、咳痰加重入院，17年8月通过CT、淋巴结和肺组织活检确诊为肺腺癌（IV期），免疫组化检查显示肺活检组织ALK阳性表达，此外患者进行了新一代测序（NGS）检查，发现癌组织中存在一种钙粘素同源和卷曲螺旋结构域1的抗原——SPECC1L基因表达，与ALK形成基因融合，并且具有较高的突变等位基因比例。
该患者自17年10月开始服用克唑替尼，两个月后胸部CT检查肿瘤体积明显缩小，12月检查确认肿瘤达到部分缓解。
又过了3个月，18年3月底检查发现疾病稳定，但肿瘤体积略有增大。两日后用药方案调整为克唑替尼联合贝伐珠单抗。此后疾病稳定，直到克唑替尼治疗23个月时，病情才出现加重，影像学观察到患者右侧肺部视野阴影逐渐加深。这时的免疫组化显示ALK蛋白表达增加，NGS检测发现只有相同的ALK重排（SPECC1L-ALK），但MAF较之前明显检查，仅为1.5%。
之后患者被纳入我国自主研发的针对ALK和c-ros重排和克唑替尼耐药突变的ALK抑制剂WX-的II期临床试验，于19年10月底使用WX-单药治疗，一个月后疾病部分缓解，截止收到的CT最后报告日期，该药对肺部及淋巴结转移仍维持部分应答。
如何让靶向药使用更高效
约5%的肺腺癌患者中可以检测到ALK重排，包括了EML4-ALK,KIF5B-ALK,TFG-ALK,SOS1和TNIP2-ALK基因融合。针对ALK基因变异，克唑替尼作为一代ALK-TKI药物，许多临床试验表明，其对疾病的反应率超过75%，疾病控制率高达95%，患者的中位无进展生存期（PFS）可达10.9~14.4个月。而在上面的病例中，患者使用克唑替尼的PFS达到23个月，这比大多数患者的PFS都长，有哪些因素促使了长期的PFS呢？
靶向治疗联合抗血管生成药物提高患者无进展生存时间
我们注意到，治疗半年后患者的肿瘤体积略有增大，此时治疗方案进行了调整，研究者证明了克唑替尼与贝伐珠单抗联合可以提高无进展生存时间。有趣的是，其他研究证实，EGFR突变的中国患者使用EGFR-TKI联合贝伐珠单抗治疗比EGFR-TKI单药治疗有着更好的疗效（PFS为16.4个月vs9.8个月），这意味着靶向治疗联合抗血管生成药物可能成为靶向突变患者新的一线治疗策略。
NGS检测到SPECC1L-ALK阳性可能增加ALK-TKI敏感性
目前，已经进入到肿瘤精准治疗的阶段，在这个背景下，仅进行免疫组化检测并不能全部满足患者“精准化”的要求，相比之下，新一代测序（NGS）技术不仅可以检测突变，还可以检测基因的插入、缺失及重排等，该患者进行的NGS检测，就发现了SPECC1L-ALK基因融合，这种基因融合有何意义呢？
我们知道，ALK发挥作用需要通过“磷酸化”的方式进行激活，ALK基因融合突变就涉及了“二聚化的自磷酸化“，虽然SPECC1L-ALK基因融合是否有助于二聚化或激活仍然未知，但在接受特罗凯和治疗的肺腺癌患者的循环肿瘤DNA中检测到一种SPECC1L-MET融合。此外，SPECC1L-ALK基因融合可能参与了肺腺癌发病和发展的多个过程，增加了ALK-TKI的敏感性。
由此，研究者推测SPECC1L可能是一种肿瘤驱动因子，可以被一系列靶向治疗药物抑制，但这种推测尚需进一步的研究证实。
上面的这个案例似乎对文章开头的疑问给出了部分答案，在NGS技术日渐成熟，并被各类指南推荐的今天，其可以作为一种常规检测技术，为患者提供更多治疗机会，并且通过动态监测为疾病治疗带来指导；抗血管生成药物联合靶向药物可以增加药物敏感性，给患者带来更多的生存获益，此外，我们也希望进一步的研究尽快明确SPECC1L是否为肿瘤驱动基因伴侣，从而研发出更有针对性的药物。
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