原创俞舜仁医学界肿瘤频道来自专辑病例小课堂
PD-1抑制剂耐药的原因，居然有可能是病理类型转化。
PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗是新型抗癌手段，备受医生和患者的青睐。然而，对于这种新型疗法，我们还存在许多认知不足，包括PD-1抑制剂耐药机制、如何处理等都有待摸索，也是临床治疗难点。
近期，在JournalforImmunoTherapyofCancer杂志发表的一篇案例中，报道了病理类型转化有可能是PD-1抑制剂的耐药原因，提示免疫治疗无效后临床上或许要考虑进行组织活检，以明确耐药原因。如此新颖的治疗策略，一起来看看。
女性患者用纳武利尤单抗缓解近两年，
进展后出现病理类型转化
一60余岁女性患者，有吸烟史（35包/年），被确诊为晚期低分化肺鳞癌，有肺、纵隔淋巴结和L1椎体转移，基因检测结果为驱动基因阴性。该患者在一线治疗使用吉西他滨+铂类化疗，不到4个月就出现疾病进展。
患者接受PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）作为二线治疗方案，达到部分缓解（PR），疗效持续了21个月。
随后，患者出现纵隔和右肺门淋巴结肿大。经组织活检显示，病理结果为小细胞肺癌（SCLC）。
对患者在初始诊断时的病理结果进行检查，并未发现任何小细胞的成分。此外，患者在初诊时和纳武利尤单抗治疗进展时的肿瘤基因检测结果几乎相同。
这时，患者接受了针对广泛期SCLC的标准治疗方案——依托泊苷+卡铂，达到接近完全缓解（CR），并持续了10个月。
再次进展时，患者的肿瘤活检病理结果显示为SCLC。她同时接受纳武利尤单抗和胸部放疗，在3个治疗周期后，患者最终选择舒适护理，在确诊SCLC的14个月后病逝。
图1患者治疗全程中的用药时间和病理检测结果
新方向探索：
小细胞转化可能是PD-1耐药的原因
▋指南未做PD-1引起SCLC转化的定义，现有证据较少
至今的国内外肺癌诊疗指南中未明确给出非小细胞肺癌转（NSCLC）化成SCLC的定义。从以上案例来看，基于患者在初诊时病理检查未发现SCLC组织，对纳武利尤单抗的疗效持久及两种肿瘤的基因组图谱相似，因此在诊断上更倾向患者出现病理类型转化。
从治疗过程来看，SCLC转化发生在纳武利尤单抗治疗后，极有可能是引起PD-1抑制剂耐药的原因。
▋从一系列案例报道中学到了什么？
在既往的案例报道中，有8例患者在使用PD-1抑制剂（6例为纳武利尤单抗单药，1例为帕博利珠单抗单药，1例为帕博利珠单抗+化疗）时出现SCLC转化。
在这些患者中，其中2例在出现SCLC转化后的基因组图谱与NSCLC时相似，因此不排除其余几例出现SCLC转化的患者可能为原发的混合型肺癌。
另外，有3例患者对PD-1抑制剂治疗未出现获益。
因此，未来还需要对PD-1抑制剂治疗出现SCLC转化患者进行免疫治疗疗效、初诊时是否合并SCLC组织及出现SCLC转化的时间等多方面的深入研究。
表1出现SCLC转化的系列个案
例举其中一个案例（上表第8个）：
75岁男性患者，确诊为低分化NSCLC，未发现SCLC组织。
癌胚抗原（CEA）=17.5ng/ml，唾液酸莱克斯-I抗原（SLX=68.2U/ml），胃泌素释放肽前体（pro-GRP）=.4pg/ml，神经特异性烯醇化酶（NSE）=14.2ng/ml，基因检测无EGFR/ALK突变。
患者一线使用多西他赛+贝伐珠单抗治疗，CEA和SLX均降低（3.0ng/ml，32.9U/ml）。
2个周期后，患者出现腹痛肠穿孔，医生怀疑为贝伐珠单抗副作用，遂用纳武利尤单抗治疗。
3个周期后疾病进展，对胸水进行病理检查结果为SCLC，右肺肿瘤活检也发现SCLC，伴有CD56和TTF-1阳性。
此时，SCLC相关标志物也升高（NSE为.6ng/ml，pro-GRP为.5pg/ml），因此换用氨柔比星治疗。
这个案例提示，SCLC相关标志物升高可能预示着出现SCLC转化。
▋靶向治疗已将SCLC转化作为耐药机制的检测之一，免疫治疗是否借鉴？
其实，在NSCLC的靶向治疗中，SCLC转化已经成为较受公认的重要耐药机制之一。在最新版（年第六版）的美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南中，对于第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药后的患者，NCCN指南建议考虑进行组织活检来排除SCLC转化的可能性。
EGFR靶向治疗已经将SCLC转化视为耐药“元凶”，免疫治疗是否与之相似？免疫药物的临床使用时间比靶向药物短，相信随着今后PD-1耐药原因的更多证据收集，答案将揭晓。
图2年第六版NCCN指南对奥希替尼耐药处理的推荐
▋这几类患者，要注意SCLC转化
当然，想要发现SCLC转化就必须进行穿刺活检，但临床上容易受到复杂因素限制导致无法取得组织（比如肿瘤生长部位、患者不耐受或不愿意等）。
当然，SCLC转化的“高危因素”并非无迹可寻。我们或许可以通过生化指标的检测，对于SCLC相关标志物有变化（比如NSE、pro-GRP等）的患者进行密切观察，在标准治疗方案疗效不理想或缺乏其他治疗方法时，对患者进行穿刺活检来明确肿瘤的细胞学情况。
参考文献
[1]KartikSehgal,AndreasVarkaris,HollisViray,etal.Smallcelltransformationofnon-small
celllungcanceronimmunecheckpointinhibitors:un