故事还要从今年肝胆肿瘤NCCN指南的更新谈起，在不可手术切除的一线治疗中，目前阿替利珠单抗+贝伐珠单抗为肝癌一线治疗唯一的指南推荐优先方案。有几位细心的患者家属注意到了这个变化，并来咨询关于这一药物方案的信息。一一回答着实精力有限，这篇文章献给细心的患者及家属们，希望能够解答疑惑。
作为一名在肝癌领域从业多年的临床医生，在免疫治疗时代来临的今天，着实有颇多的感慨。
不得不说的话题：
肝癌被称作“癌症之王”，之所以有这样的称谓源于肝癌的死亡率高，5年生存率低。我国人口仅占全球的18.4%，但肝癌新发病率和死亡率分别占全球的55%和50%，并且在我国，肝癌也是第二大常见的致死性癌症。肝癌在早期很少出现特殊或明显的症状，中国真实世界研究显示，将近80%的肝癌患者初步诊断时已为中晚期，且在诊断时便已失去了根治性肝切除术的机会。因此，如何延长肝癌患者的生存期并提高生活质量是目前急需解决的问题。
自索拉非尼后，晚期肝癌系统治疗进入近10年的空白期，在这近10年间，多种新药与索拉非尼比较，试图改善患者预后，但均以失败告终，直到近3年来系统治疗发展突飞猛进，新型免疫治疗检查点药物的不断出现，使肝癌的诊疗正式迈入免疫治疗时代，肝癌患者的生存时间和生活质量得到了极大的改善，尤其是以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（以下简称“T+A”）为代表的免疫联合方案使越来越多的患者获益，也可以说，T+A的出现，打破了HCC肝癌患者治疗的困局，这个方案也是到目前为止，国内外各大指南推荐的肝癌患者一线治疗唯一的免疫方案，那么下面我们就来全面了解一下“T+A”。
“T+A”是什么？
T+A这对组合，突破了肝细胞癌一线治疗的瓶颈，III期全球多中心临床研究IMbrave获得成功，各项指标均呈现一致性获益。我们中国入组了例患者，T+A方案使中国患者的中位总生存显著延长至24个月，死亡风险降低了47%，换句话说，这个方案使50%的不可切除的肝细胞癌患者的生存时间超过了2年。同时也使患者的疾病进展风险降低了40%。客观缓解率取得具有临床意义显著改善，肿瘤缓解持久，并使患者的生活质量得到显著提高。T+A的安全性和耐受性均较好，药物毒性可管理。T+A联合方案治疗肝细胞癌临床研究获得如此优秀的结果，国内外各大指南都将T+A方案纳入肝细胞癌系统治疗的一线推荐（一线优选）。
为什么要联合用药？
癌细胞是我们人类机体的敌人，当有“外敌”侵犯人类机体的时候，机体的免疫系统好比部队，会第一时间赶到“案发现场”将敌人歼灭。但为什么肝癌作为“外敌”如此猖獗，却不见免疫部队的踪影呢？这还得从免疫细胞自身说起。免疫细胞平时负责安保工作，责任很大，但一旦“战斗”起来，很容易“敌我不分，见人就杀”。所以为了控制它，在它身上安装了一个开关。这个开关我们称它为“免疫刹车”或者“免疫负调节器”。
我们也不妨将这里的PD-1/PD-L1通路开关理解成一对“接头暗语”，PD-1受体是活化T细胞的“天王盖地虎”，PD-L1受体是抗原呈递细胞的“宝塔镇河妖”，暗语一旦对接成功，免疫细胞就认为“没有异常”，于是便不会发动攻击。这本来是人类在进化过程中获得的一份神奇馈赠，一般除了自己人，没有人知道这个暗号。但是癌细胞属于黑化了的正常细胞，它们偷学会了暗语，它在遇见T细胞时也能对出“宝塔镇河妖”，成功“粉饰太平”蒙蔽了T细胞，最后避免了被免疫细胞攻击的命运。在这种情况下，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂就出来帮忙了，它使用药物封住通路，如此一来，即使肿瘤细胞知道暗语也无计可施，只能被当成“异己分子”接受免疫细胞的攻击了。
然而在后来的临床研究当中，免疫单药的效果并不好，于是经过不断的尝试和摸索，科学家们找到了新的用药机制，那就是：免疫联合疗法！
免疫联合治疗是未来发展趋势
在免疫治疗的过程中，科学家们发现，尽管免疫药物有疗效，但经常送不到关键战场。肝脏癌变时，肝脏处的血管容易异常增生儿堵塞，这时就需要靶向药物协同作战。
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗便是免疫联合治疗“协同作战”的典范。贝伐珠单抗可以与血管生长因子（VEGF）结合，抑制肿瘤新生血管的生长，使现有的肿瘤血管系统退化，并使现存的血管系统正常化，全方位为免疫药物打通道路，同时优化肿瘤微环境，助免疫细胞一臂之力。
除了肝癌，T+A组合还可以用于哪种肿瘤？
年12月6日，美国批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂（化疗），一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌,无论PD-L1是高表达还是低表达，都可以使用。该批准是基于Ⅲ期临床研究的结果，对于既往未接受过化疗的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，与贝伐珠单抗+化疗相比，阿替利珠单抗+贝伐+化疗能显著延长患者的生存期，死亡风险下降22%，中位总生存期提高了4.5个月，且与PD-L1的表达水平无关。
到目前为止，除了肝细胞癌和非鳞状非小细胞肺癌，美国还批准阿替利珠单抗（T）用于尿路上皮癌，小细胞肺癌，三阴乳腺癌和黑色素瘤的治疗。我们也期待珠联璧合的“T+A”方案能给更多的肿瘤患者带来福音。
小结：
1.T+A方案临床研究的成功说明靶向+免疫联合比单用靶向药效果更好。
2.免疫联合抗血管生成药物组合已经成为肝癌系统性治疗的新标准。
参考文献：
WorldHealthOrganization.GlobocanWorldFactSheet.Availableat: