要点：
1SCLC/LCNEC是最常见的C-SCLC类型;
2SCLC/LCNEC患者的DFS和OS也较其他复合类型长；
3辅助EP/EC化疗方案是手术切除的C-SCLC的主要手段；
4NSE升高的患者与较长的DFS和OS显著相关；
5胸膜浸润、淋巴转移、辅助化疗是影响预后的主要因素。
摘要
目的：小细胞肺癌(SCLC)是恶性程度最高的肺癌。部分合并非小细胞肺癌(NSCLC，NonSCLC)，称为复合型小细胞肺癌(C-SCLC)，由于病理诊断困难，治疗复杂，近年来对C-SCLC的研究才刚刚兴起。本研究旨在探讨C-SCLC的临床和病理特点。
方法：选择年至医院接受根治性R0手术的C-SCLCⅠ-Ⅲ期患者，分析其临床特点和预后。
结果：例患者中，小细胞合并大细胞神经内分泌成分(SCLC/LCNEC，58.0%，N=)居多，其次是腺癌(SCLC/ADC：13.8%，N=25)，鳞癌(SCLC/SCC：13.3%，N=24)。接受根治性手术的C-SCLC患者中位DFS和OS分别为32.5和49.7个月。整个队列的1年、3年和5年DFS率分别为68.5%、32.6%和16.0%。肿瘤是否侵犯胸膜(P=0.和P=0.)、淋巴结分期(P=0.和P=0.)和辅助化疗疗程(P=0.和P=0.)在DFS和OS方面均有统计学差异。
结论：SCLC/LCNEC是C-SCLC最常见的类型，患者的DFS和OS也比其他联合类型长，SCLC的辅助化疗仍是外科C-SCLC的主要治疗方法，C-SCLC的临床特点和预后有待进一步研究。
前言
小细胞肺癌(SCLC)因其较高的复发率和转移率而被认为是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，约占肺癌的15-20%[1，2]。根据年世界卫生组织(WHO)对肺肿瘤的分类，SCLC可分为两种类型：单纯小细胞肺癌(P-SCLC)和复合型小细胞肺癌(C-SCLC)[3]。世界卫生组织年将C-SCLC定义为伴有附加成分的小细胞癌(SCLC。鳞状细胞癌(SCC)、大细胞癌(LCC)、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，以及较少见的梭形细胞癌或巨细胞癌[4]，正如先前研究提到的，C-SCLC占所有小细胞肺癌病例的2%至28%[5-8]。
目前对小细胞肺癌的研究很丰富，但对C-SCLC的研究很少，主要原因是它的罕见性和复杂性给诊断带来了困难。不同的组织标本对C-SCLC诊断的敏感性和特异性不同[5-8]。与手术标本相比，经支气管镜或穿刺活检获得的组织标本对C-SCLC的诊断不够充分[6]。不幸的是，70%以上的小细胞肺癌被发现是晚期的，只有临床分期的Ⅰ-Ⅱa(T1-2，NSCLC)才能诊断出C-SCLC[6]。C-SCLC的详细情况尚不清楚，其可能的起源因素包括：(1)肿瘤干细胞在增殖分裂过程中，由于某些未知因素的影响，向不同方向生长，进而分化形成肿瘤[2，10]；(2)C-SCLC是由肺内两种或两种以上不同类型的原发肿瘤生长融合而成[11，12]；(3)不同病理亚型的肿瘤细胞可能相互转化[13]。
由于C-SCLC诊断困难、病理复杂，目前对其的研究并不多。本研究旨在回顾性评价我中心C-SCLC的临床和病理特点，探讨该疾病的治疗方法和生存时间。
材料与方法
对年至医院手术治疗的例小细胞肺癌进行回顾性分析，其中病理诊断为混合型小细胞肺癌例，入选接受根治性R0手术的Ⅰ-Ⅲa期患者进行分析(表1)。C-SCLC的病理标准包括：(1)固定方法，细胞核直径一般不大于3个小的静息淋巴细胞，核为圆形或梭形。(2)小细胞癌合并任何组织学类型的非小细胞肺癌。(3)如果标本被诊断为小细胞肺癌合并大细胞神经内分泌成分，大细胞神经内分泌癌应至少占10%[4，14]。本研医院机构审查委员会的批准。
收集患者的病历资料，包括性别、年龄、吸烟史、血检结果、影像学表现、病理诊断和治疗情况，通过门诊或电话交流对所有患者进行随访，总生存期(OS)定义为从手术日期到死亡时间(最后一次随访)之间的时间间隔，无病生存期(DFS)定义为从手术到疾病复发或最后一次随访的时间间隔，随访截止日期至年10月。
采用Cox比例风险模型对影响DFS和OS的预后因素进行多因素生存分析，Kaplan-Meier法估计生存率，组间生存差异采用log-ranch检验，所有检验均为双侧检验，统计学意义界定为P0.05。采用SPSS23.0统计软件进行统计分析。
结果
病人特征
年至年，医院共收治小细胞肺癌例，手术治疗例，其中I-IIIa期行R0根治性肺叶切除术的复合型小细胞肺癌根患者例，其中男性例(91.2%)，女性16例(8.8%)，年龄36~82岁，中位64岁，男16例(91.2%)，女16例(8.8%)，中位年龄64岁(36~82岁)，男16例(91.2%)，女16例(8.8%)，中位年龄64岁(36-82岁)。在名患者中，78.5%(N=)为吸烟者（具体见表1）。
术前诊断
诊断时CT扫描显示中心病灶65例(35.9%)，其余为周围病灶。73例患者术前行支气管镜或经皮肺活检，其中仅有18例(24.7%)诊断为小细胞肺癌，32例(43.8%)诊断为非小细胞肺癌或肺癌NOS(未明确说明)，其余(23，31.5%)为阴性。16例患者术前病理诊断为IIIA期。其中2例诊断为SCLC,7例为NSCLC(鳞癌4例，腺癌3例)，其余为肺癌NOS(未注明)。
例患者术前血清肿瘤标志物结果(表2)所示。CEA、CA19-9、SCCA、NSECA阳性者分别为37(25.3%)、22(15.1%)、16(11.0%)、35(24.0%)、4(2.7%)。随着肿瘤分期的上升，大部分标记物的阳性数量也增加，特别是NSE数量的增加具有统计学意义(P=0.)。在不同成分的患者中，所有标志物的阳性率无差异。
病理分析
在术后病理方面，每位患者根据诊断标准再由两名病理医师进行读片。例患者中，例诊断无困难，44例需进一步免疫组织化学分析。经过进一步的病理分析,例C-SCLC病人中,最常见的是小细胞复合大细胞神经内分泌成分(SCLC/LCNEC,58.0%,N=),然后小细胞结合腺癌(SCLC/ADC:13.8%,N=25),最后小细胞结合鳞状细胞癌(SCLC/鳞状细胞癌:13.3%,N=24),和3(1.7%)例小细胞结合腺癌和鳞状细胞癌成分(SCLC/ADC+鳞状细胞癌)。除上述病例外，其余24例均诊断为中间型C-SCLC，定义为SCLC/LCNEC、SCLC/ADC、SCLC/SCC的病理形态及免疫组化混合存在(图2)。
对36例手术标本进行单基因或多基因检测，9例患者行EGFR(表皮生长因子受体)基因突变检测，阳性4例，其中3例为SCLC/ADC，1例为SCLC/LCNEC(1/19，5.2%)。1例SCLC/LCNEC患者ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因阳性表达(1/19，5.2%)，其他突变基因如ROS1(15/36)、KRAS(12/36)、BRAF(11/36)检测阴性。
治疗方式
例患者接受了术后辅助化疗，其中例(72.4%)完成了4个周期以上的化疗。大多数患者采用依托泊苷+铂(EP/EC)方案(,94.7%)，其余7例患者化疗方案为TC/TP(紫杉醇+铂)和AC/AP(培美曲塞+铂)或DC/DP(多西他赛+铂)。
特别是在我们研究的例N1-2期患者中，除10例未行化疗、86例仅行辅助化疗外，还有8例患者术前行新辅助化疗，术后行辅助化疗。在这8例患者中，2例术前诊断为SCLC，给予依托泊苷加顺铂(etoposide+cisplatin,EP)方案。6例患者术前诊断为腺癌2例，鳞状癌3例，肺癌1例(未指定)。分别给予AP(培美曲塞+顺铂)、TC/TP(紫杉醇+铂)和DP(多西他赛+顺铂)方案。53例(29.3%)患者接受了术后放疗(PORT)，19例(10.5%)患者接受了预防性颅脑放射(PCI)。对于术后复发的患者，一线化疗多采用小细胞肺癌的化疗方案，如EP/EC、伊立替康加铂，少数6个月内复发的患者采用培美曲塞、紫杉醇或吉西他滨加铂。在后续治疗中，一个患者使用了PD1抑制剂，一个EGFR阳性患者使用了埃克替尼。
生存分析
例中，末次随访时肿瘤复发99例，其中局部复发65例(65.7%)，转移复发30例(30.3%)，局部和转移复发4例(4.0%)。肺是最常见的局部复发部位(57/65，87.7%)。在有转移复发的患者中，脑是最常见的部位(18/30，60%)。
本研究中接受根治性手术的C-SCLC患者的中位DFS和OS分别为32.5个月和49.7个月，1、3和5年的DFS率分别为68.5%、32.6%和16.0%。1、3、5年OS率分别为90.1%、38.1%和18.2%，接受二线治疗的EGFRLR突变患者的DFS和OS分别为6.4个月和41.5个月。
比较SCLC/non-LCNEC和SCLC/LCNEC的DFS和OS，我们发现SCLC/LCNEC患者的DFS更长(SCLC/non-LCNECVSSCLC/LCNEC，分别为20.4m和44.1m,HR=0.,95%CI0.-0.,p=0.)。SCLC/LCNEC组也有较长的OS，但与SCLC/non-LCNEC组无显著差异(33.2mvs62.1m,HR=0.,95%CI0.-1.,p=0.)(图3A,B)。
血清肿瘤标志物正常和异常患者的DFS和OS有显著差异，NSE增高的患者DFS和OS明显延长(NSE：P=0.和P=0.)(图3C，D)。多因素分析显示肿瘤是否侵犯胸膜(p=0.和p=0.)、淋巴结分期(p=0.和p=0.)、辅助化疗疗程(p=0.和p=0.)对DFS和OS有统计学意义(表3B)。接受与未接受PCI治疗的两组患者的DFS和OS差异无统计学意义(p=0.，p=0.)。但接受PCI的患者有延长DFS和OS的趋势。为了更准确地探讨PCI治疗的效果，我们分别对Ⅰ-Ⅱa期和Ⅱb-Ⅲa期患者的生存差异进行了分析。发现PCI治疗与Ⅱb-Ⅲa期患者较长的OS有关(DFS：P=0.，OS：P=0.)。
结论
综上所述，本研究表明SCLC/LCNEC是C-SCLC中最常见的类型，并且该类型患者的DFS和OS比其他复合类型要长。对于C-SCLC，术后C-SCLC仍以EP/EC方案辅助化疗为主。
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