TUhjnbcbe - 2023/11/6 20:54:00
III期非小细胞肺癌非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的85%，在中国NSCLC患者中三分之一在诊断时为III期。目前III期NSCLC的中位总生存期（OS）低于2年，预期5年生存率仅为15%。III期范围的重点是N2。ATORG共识：根据肿瘤和淋巴结的不同表现和亚组（IIIA/B/C期）显示III期非小细胞肺癌的异质性，可将其分为可切除、潜在可切除和不可切除。III期NSCLC是一种异质性很强的疾病，最佳的治疗方案仍然是临床难题，而且大多数的患者无法进行手术治疗。对于不可切除的III期NSCLC，优先推荐根治性同步放化疗（CCRT），有研究显示CCRT与序贯放化疗相比，三年绝对获益率可达5.7%，不能接受手术切除或根治性放疗的患者应考虑全身治疗。在多学科评估后，如果EGFRm+的淋巴结阳性患者不适合进行辅助化疗，可考虑给予2年的TKI辅助治疗。然而，同步放化疗后的进一步探索显示，提高化疗剂量，改变化疗方案，或联合靶向药物，均无法进一步提高III期不可切患者的临床获益。约20-30%的不可切除的III期NSCLC患者在最初接受放化疗后发生疾病进展，需要新的治疗方案来改善这部分患者的预后，Keynote-免疫＋放化疗是不可切除的III期NSCLC新治疗模式的探索。PACIFIC研究评估免疫治疗III期不可切除NSCLC的双盲，安慰剂对照，III期研究。在该研究中，不可切除的III期NSCLC患者在CCRT后1-42天后被随机分配给Durvalumab（度伐单抗）（每2周给予10mg/kg，持续12个月）或安慰剂作为巩固治疗。未筛选肿瘤PD-L1表达情况，研究的主要终点是PFS和OS。PACIFIC：Durvalumab用于治疗同步放化疗后的不可切除的局部晚期非小细胞肺癌研究结果显示，与安慰剂相比，度伐单抗显著改善了OS（未达到vs28.7个月）和PFS（17.2月vs5.6月）。年ASCO大会上报道的更新数据显示，对于使用度伐单抗和安慰剂治疗，3年OS率可达57%vs43.5%，度伐单抗显著延长患者的预后。PFS和OS的亚组分析，无论PD-L1表达如何，使用度伐单抗均有临床获益；同步放化疗中诱导化疗和放射剂量不同也均有临床获益。与Ⅲ期不可切除NSCLC患者接受根治性CCRT相比（CCRT3年OS率30%-40%，5年OS率15%-20%，mPFS8个月）。PACIFIC：Durvalumab显著延长PFS（17.2月vs5.6月，HR=0.51；95%CI：0.41-0.63）PACIFIC：主要终点—Durvalumab显著延长OS，3年OS率可达到57%vs43.5%PACIFIC研究结果显示Durvalumab显著改善了这部分患者的预后。目前NCCN指南已经推荐Durvalumab用于不可切除III期NSCLC根治性放化疗后的巩固治疗。随着时间的推移，越来越多的免疫靶向药物报道其在不可切除III期NSCLC治疗中的结果，这其中就包括我们熟知的K药（帕博利珠单抗）在今年的ASCO年会上Keynote-首次报道了其进展。KEYNOTE-II期研究Keynote-研究评估帕博利珠单抗+同步放化疗（CCRT）用于不可切除，局部晚期III期NSCLC患者。该研究已于年10月19日进行，预计研究完成时间为年3月14日。纳入标准：在这项II期，随机化，开放标签的研究中，纳入的是既往未经治疗的，不可切除，病理确诊为IIIA-IIIC的NSCLC患者，患者有可测量的病灶（RECIST1.1）。分组干预：队列A和队列B的患者都要接受帕博利珠单抗mg,Q3W,治疗满17个周期。A队列的患者在第一个周期给予紫杉醇mg/㎡+卡铂AUC6,Q3W，在第2-3个周期还给予紫杉醇45mg/㎡+卡铂AUC2,QW+标准胸部放疗（每天照射2Gy，分30次完成，总剂量60Gy)；B队列（仅非鳞癌）的患者在第1-3个周期给予培美曲塞mg/㎡+顺铂75mg/㎡,Q3W，在第2-3个周期再加上标准标准胸部放疗(每天照射2Gy，分30次完成，总剂量60Gy)。评估指标：主要终点为ORR(BICR根据RECIST1.1评估)和≥3级肺炎的发生率（根据NCICTCAEv4.0）。采用cloper-pearson方法估计CIs。在所有治疗的患者中评估安全性；在随访≥15周的患者中评估疗效。ORR（客观缓解率）：指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包含完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的病例。DOR（缓解持续时间）：指肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为PD或任何原因死亡的时间。PFS（无进展生存期）：指从随机化临床试验开始到肿瘤发生（任何方面）进展或因任何原因导致死亡的时间。OS（总生存期）：指的是临床试验中患者从随机化分组至因任何原因引起的死亡时间。结果结论截止年1月3日，A队列和B队列分别纳入了例和73例患者；A队列和B队列分别有63例和52例患者仍在接受治疗。中位随访时间A队列和B队列分别8.3个月（0.7-14.0）和5.8个月（0.2-13.7）。A队列和B队列的ORR（90%CI）分别为67.0%（58.9%-74.3%）和56.6%（44.4%-68.2%）。A队列和B队列分别有9例（8%;90%CI,4.3%-13.6%）和4例（5.5%;90%CI,1.9%-12.1%）患者发生≥3级的肺炎。≥3级治疗相关不良事件，A队列有72例（64.3%）患者发生，B队列有30例（41.1%）患者发生。整个A队列中有4例患者发生治疗相关的5级肺炎。A队列已经完成入组，B队列还在入组中。帕博利珠单抗+CCRT在不可切除，局部晚期的III期NSCLC患者中显示出有前景的抗肿瘤疗效，90%以上的患者达到≥6个月的缓解。接受帕博利珠单抗+CCRT治疗的患者的不良事件(AEs)的发生率与CCRT对III期NSCLC和帕博利珠单抗单药治疗的*性情况一致。观察到的≥3级肺炎的发生率在免疫治疗联合CCRT的预期范围内。目前这项研究还在进行中，后续会密切监测两个队列的随访情况。编者解析Keynote-解决早期NSCLC未被满足的治疗需求，约20-30%的不可切除的III期NSCLC患者在最初接受放化疗后发生疾病进展，强烈需要新的治疗方案来改善这部分患者的预后，PACIFIC模式纳入了同步放化疗后无进展的患者，但是真实世界中，特别在中国人群，相当比例的患者同步放化疗后发生进展，实际上无法接受免疫巩固，该研究为III期不可切的NSCLC患者提供了新的治疗策略；在ASCO线上会议中，II期研究KEYNOTE-的中期结果显示了帕博利珠单抗+CCRT在不可切除，局部晚期III期NSCLC患者中具有潜在的治疗效果；最短随访15周，帕博利珠单抗+CCRT的ORR，A队列为67.0%(90%CI,58.9-74.3)，2.7%患者CR,B队列为56.6%(90%CI,44.4-68.2)，3.8%患者CR；缓解也很持久，90%以上的患者达到≥6个月的缓解。另外，两组患者的中位缓解持续时间（DOR）均未达；接受帕博利珠单抗+CCRT治疗的患者的不良事件(AEs)的发生率与CCRT对III期NSCLC和可瑞达单药治疗的*性情况一致；A队列有8.0%(n=9)的患者发生≥3级的肺炎，B队列有5.5%(n=4)的患者发生≥3级的肺炎。观察到的≥3级肺炎的发生率在免疫治疗联合CCRT的预期范围内；基于KEYNOTE-令人鼓舞的结果，启动了III期KEYLYNK-研究，将评估在不可切除，局部晚期的III期NSCLC患者中，帕博利珠单抗+CCRT，之后巩固帕博利珠单抗±利普卓vsCCRT，之后巩固英飞凡治疗的疗效和安全性。同时，对于新辅助免疫＋CCRT治疗III期不可手术切除NSCLC患者，如果临床降期后，多学科讨论后认为可以外科手术切除的患者短期疗效和预后，将是临床胸外科医生