TUhjnbcbe - 2023/10/19 17:48:00
文/韩璐编辑/鄢子为岁末年初，关于生存与希望的消息，总能让人觉得振奋。近日，百济神州自主研发的抗PD-1抗体药物百泽安（通用名：替雷利珠单抗注射液）正式通过国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(R/RcHL)患者。百济神州期待已久。替雷利珠单抗获批后，成为了全球第11款、中国市场上市的第8款PD-1/PD-L1药物，也成为继君实生物的特瑞普利单抗（拓益）、信达生物的信迪利单抗（达伯舒）和恒瑞医药的卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）之后，中国自主研发的第4款PD-1/PD-L1药物。17年寒窗终获批年之前，在资本与研发实力上，百济神州都高举高打，可尚无新药获批上市。终于，在成立9年后，迎来了收获期。年11月，百济神州自主研发的药物BTK抑制剂Zanubrutinib(泽布替尼),通过美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准。一个月后，PD-1药物替雷利珠单抗注射液获批，成为百济神州在国内获批的首款自主研发抗癌新药，也是其全球首款肿瘤免疫治疗药物。回溯研发历程，替雷利珠单抗从立项、进入临床、提交NDA到获批，历时超过7年。年2月，百济神州正式在北京研发中心启动PD-1研究项目。年后，替雷利珠单抗相继在澳大利亚和中国进入临床试验。年8月，NMPA受理替雷利珠单抗用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/RcHL）的新药上市申请，年末正式获批。除了霍奇金淋巴瘤外，年5月，NMPA受理了替雷利珠单抗用于既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的新适应症上市申请，并在2个月后，被纳入了优先审批。近些年，肿瘤免疫疗法兴起，PD-1在生物制药领域最为热门。从上市顺序看，替雷利珠单抗并没有获得先发优势。在逐渐拥挤的PD-1赛道，上市时间可直接影响市场份额。在此前接受采访时，百济神州总裁吴晓滨强调，能够获得多大的市场份额，关键在于产品的疗效和安全性是不是比先进入市场的好。历史上并不乏第三、第四甚至第五个进入市场的药物，最后变成市场龙头。对于寒窗苦读七年的替雷利珠单抗来说，交卷晚了一些，成绩却很亮眼。此次获批的适应症是霍奇金淋巴瘤。作为累及淋巴结及淋巴系统的恶性肿瘤，经典型霍奇金淋巴瘤是最为常见的类型，约占霍奇金淋巴瘤的95%，在15-30岁的年轻成人中以及55岁以上的成人患者中发病率最高，多以淋巴结肿大为首发症状，晚期可累及肝脾、骨髓等。临床上，放化疗极大地改善了经典型霍奇金淋巴瘤患者的生存，但仍有约5-10%的患者存在原发性难治性疾病，10-30%的患者在首次获得疾病缓解后出现复发。这部分患者预后差，传统的挽救方案疗效有限。百济神州回复《21CBR》称，替雷利珠单抗的整体结构独特。在小鼠肿瘤模型中的研究表明，PD-1单抗与巨噬细胞表面的FcγR受体结合之后，会激活巨噬细胞杀伤T细胞（antibodydependentcellularphagocytosis,ADCP），从而降低PD-1单抗的抗肿瘤活性。与其他PD-1单抗相比，替雷利珠单抗在抗体Fc段进行了独特的结构改造，使其不能与巨噬细胞表面的FcγR受体结合。这样一来，替雷利珠单抗的结构就有了三大特点：1.独特的结合表位，能大范围阻断PD-1与PD-L1的结合。2.更持久的亲和力（不同的PD-1抗体和抗原的结合能力），带来潜在更好疗效；3.Fc段改造后避免ADCP效应，维持T细胞活性，增加抗癌活性。从临床数据来看，替雷利珠单抗的获批上市是基于一项在中国开展的单臂、多中心的关键性2期临床试验BGB-A-的临床研究结果。该研究纳入疗效分析集的患者随访时间至少为12个月、中位随访时间为14个月，基于独立评审委员会（IRC）进行评估的客观缓解率（ORR）为76.9%，其中完全缓解（CR）率为61.5%。对比来看，目前已在国内上市的其他PD-1单抗，用于治疗R/RcHL的完全缓解率多为20%-30%。临床研究表明，完全缓解患者有望比部分缓解患者获得更久的缓解持续时间和无进展生存，预示着患者可以获得更好的生存预后。在安全性上，替雷利珠单抗用于治疗R/RcHL的安全性良好，不良反应事件(AEs)多为1级或2级。2开启适应症之战根据上市的4款国内PD-1药物的获批适应症看，除君实生物针对黑色素瘤二线治疗外，其余三家均是霍奇金淋巴瘤。从国内癌症发病率来看，不论是黑色素瘤还是霍奇金淋巴瘤，相比肺癌、肝癌、胃癌等，并非高发癌症。通过非高发癌症治疗作为适应症，先获批上市，是这四家药企共同的路径。有数据估计，国内PD-1/PD-L1市场规模会超过亿元。在庞大的PD-1/PD-L1赛道里，价格战与适应症之战或许在所难免。BMS的欧狄沃（O药）定价为元/mg；默沙东的可瑞达（K药）价格为/mg；君实生物的拓益则为元/ml；恒瑞医药的艾瑞卡定价为元/mg；信达生物的达伯舒上市价格为元/mg，并在年进入医保目录，降幅63.7%，成为年唯一一个进入医保的PD-1药物。无论是BMS还是默沙东，PD-1在中国的定价几乎都是国外零售价一半，国内药企也压低了价格。根据百济神州给到《21CBR》的答复，替雷利珠单抗的价格预计在春节后正式公布。在并不普及的适应症上压低价格，绝不是药企们的理想状态。各家都在扩大适应症上花功夫。国内首家获批PD-1药物的君实生物，同时在进行霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌、食管癌、尿路上皮癌等十多个瘤种的试验。百济神州，除此次获批用于治疗R/RcHL的适应症外，替雷利珠单抗还在布局国内高发实体肿瘤适应症。截至目前，替雷利珠单抗共有15项注册性临床试验在全球23个国家和地区展开，其中11项为三期临床试验，覆盖肺癌、肝癌、食管癌、胃癌等高发瘤种，总计招募患者超过名。其中，替雷利珠单抗用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的新适应症申请已于年7月被国家药品审评中心（CDE）受理并纳入优先审评，一旦获批，将成为国内首个获批尿路上皮癌适应症的PD-1单抗。在国内高发癌种的治疗上，替雷利珠单抗的表现也很出色。例如，在肺癌领域，替雷利珠单抗已启动4项三期临床试验。年CSCO期间公布的数据显示，联合化疗作为一线疗法，替雷利珠单抗在一项用于治疗晚期肺癌患者的2期临床试验中，获得了高达91%的总疾病控制率（DCR）。在替雷利珠单抗联合紫杉醇加铂类用于鳞状NSCLC患者治疗的队列中，客观缓解率（ORR）高达80%。在每年致死超过30万人的肝癌领域，替雷利珠单抗治疗多瘤种的1期临床研究显示，替雷利珠单抗经治晚期肝癌的总体人群疾病控制率达51%，其中2线人群，即采用二线系统性治疗方案患者的客观缓解率（ORR）达18.8%。当然，除价格和适应症之外，产能与质量的管控也考验着药企。据了解，替雷利珠单抗获批后，将由勃林格殷格翰生物药业（中国）有限公司进行生产，以确保供应。此外，总投资预计超过23亿元人民币、占地面积达10万平方米的百济神州广州生物药生产基地已于年9月完成一期项目建设，将为百泽安后续大规模的应用做好准备，以确保充足的产能。