间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排可能是胸部肿瘤学中的致癌成瘾，我们在短短10多年的时间里在这方面取得了最大进展，证明了精准医学能够改变最初依赖于单个基因组的疾病的自然史改造。几代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的开发和可用性目前导致患者期望延长生存期，中位生存期超过7年。然而，ALK+非小细胞肺癌(NSCLC)对中枢神经系统的特定嗜性会损害患者的生存率和生活质量，其中26%-40%的患者在III期基线时出现无症状脑转移评估新一代ALKTKI与克唑替尼的试验，加上这些试验中未包括的那些在诊断时有神经系统症状和在疾病过程中将出现CNS受累的患者。
在这篇社论随附的文章中，Solomon等人提供来自CROWN试验的更多信息，证实在基线时有或没有CNS受累的患者中，与克唑替尼相比，劳拉替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌中具有高水平的全身和颅内活性，但在中枢神经系统不良事件的发生35%的患者，包括13%的2级或3级患者，38%在分析时未解决。鉴于以艾乐替尼和布加替尼为代表的替代品，这些数据可以更好地评估劳拉替尼的收益-风险平衡，并且在实际知道中位无进展生存期之前，可能会导致保留其在一线治疗中的使用某些患者资料，特别是那些最初受累于CNS的患者，需提供适当的信息。
下一代ALK抑制剂旨在更强烈地抑制ALK天然激酶，对克唑替尼诱导的耐药突变具有活性，并具有更好的血脑屏障穿透性，以控制或预防CNS的参与。继ALEX和ALTA-1L的结果之后，第二代抑制剂艾乐替尼和布加替尼已成为一线治疗的护理标准全球试验，分别。它们在全身和CNS活性以及预防CNS疾病进展的能力方面优于克唑替尼，这导致胸部肿瘤学界倾向于将它们用于一线环境，而不是将它们保留给对克唑替尼耐药的患者，特别是因为它们的安全性允许长时间的管理。
劳拉替尼代表第三代ALK抑制剂，其大环化学结构不同于其他ALKTKI的无环结构，旨在涵盖几乎所有第一代或第二代ALK抑制剂下出现的单一耐药突变（包括最常见的GR溶剂前沿突变）)并具有出色的CNS渗透性，在ALK抑制剂中脑脊液与游离血浆的比例最高。Lorlatinib不是P-gp等主动外排转运蛋白的底物，并且由于其亲脂性和对SSP1基因表达的潜在抑制作用，具有穿过血脑屏障的能力。
最初的开发主要是通过几个I/II期试验扩展队列在用一种或多种ALKTKI预处理的患者中进行的。更新的结果显示，在名先前接受过至少一种第二代ALKTKI治疗的患者中，客观缓解率为39.6%（95%CI，31.4至48.2），中位无进展生存期(PFS)和总生存期为分别为6.6个月和20.7个月。有趣的是，发现颅内反应率和反应持续时间始终高于颅外反应率。然而，安全性与其他ALKTKI非常不同，尤其是高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、体重增加和周围神经病变是最常见的副作用。最令人担忧的是39.7%的患者发生CNS不良事件(AEs)，有认知、情绪、言语和精神病影响，即使大多数是1-2级事件。
与第二代ALKTKI类似，在CROWN试验中，与克唑替尼相比，劳拉替尼在一线环境中进行了评估，在更新的分析中显示独立评估的PFS显着改善，风险比(HR)为0.27(95%CI，0.18至0.39），劳拉替尼的中位数未达到，中位随访时间为36.7个月，颅内PFS显着延长，HR为0.07（95%CI，0.03至0.17）第一次中期分析。考虑到在艾乐替尼或布加替尼之后给予劳拉替尼的有限中位获益持续时间，根据这些结果，考虑使用劳拉替尼作为一线治疗的新标准是有道理的。
从这个角度来看，这篇社论所附的第18篇文章阐述了CROWN试验的两个重点：（1）根据是否存在基线时的脑转移；(2)劳拉替尼特异性CNS*性分析及处理。从延长一线治疗持续时间的角度来看，劳拉替尼的特定安全性以及可能出现的CNSAE具有重要意义，而第二代药物（如艾乐替尼和布加替尼）也具有高水平的活性在中枢神经系统中。
然而，劳拉替尼的*性特征可能会让医生感到不舒服，将其作为一线治疗。在CROWN试验中，CNSAE影响了35%接受劳拉替尼的患者，但没有明确证据表明其与基线或先前脑放疗时脑转移的存在或位置相关。它们的机制仍然是推测性的，可能与ALK阻断有关，因为CNSAE也被描述为与其他ALK抑制剂或干扰原肌球蛋白相关激酶B信号传导，基于其与ALK的高ATP结合位点序列同源性和影响其对记忆、认知和饮食失调的下调。这些CNSAE中有39%为2级或3级事件，占接受劳拉替尼治疗人群的13%;许多2级CNSAE已经暗示了对工作表现的干扰和对日常生活工具活动的限制。正如它们的中位持续时间所反映的那样，这些CNSAES可能是持久的（某些认知或情绪障碍超过2年），并且相对较短的随访可能导致低估其持续时间。此外，用于控制这些副作用的药物，尤其是那些具有精神病性质的药物，可能会产生它们自身的麻烦副作用。患者出现神经精神副作用可能非常不稳定，包括对他们的家人而言。欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷C30问卷的认知功能领域评分相对于克唑替尼随时间下降，包括没有报告认知或情绪影响的患者，可能表明中枢神经系统副作用报告不足，这些副作用难以评估和分级，尤其是肿瘤学家。他们的管理也可能存在偏见，因为一些研究人员可能不愿停止一种与劳拉替尼一样有效的抗癌疗法，可以作为ALK+疾病的一线治疗。事实上，大多数CNSAE并未导致剂量调整（剂量调整仅用于管理23%的CNSAE），并且45%的CNSAE在没有剂量调整的情况下继续治疗的情况下没有解决。总体而言，38%的中枢神经系统不良事件在中位随访18.3个月后仍未解决，即使这些持续事件中的大多数严重程度为1级。最后但并非最不重要的一点是，剂量中断或减少对PFS的潜在影响是不确定的；根据潜在剂量减少对PFS进行的16周里程碑式分析可能无法检测到任何差异，因为大多数减少剂量的患者未包括在分析中，并且影响应该主要在长期治疗中可见。响应的期限。进行药代动力学研究来评估与CNSAE发生的可能关系也很有趣。
晚期ALK+NSCLC一线治疗的选择仍然存在争议。在我们知道劳拉替尼在一线环境中的反应持续时间和PFS的真实价值之前，这仍然是在ALK+NSCLC中验证首先使用最有效治疗的概念的关键，使用前期布加替尼或艾乐替尼仍然是合理的选择，特别是因为对一线劳拉替尼的耐药机制在很大程度上是未知的。尽管如此，某些患者可能已经在一线环境中受益于劳拉替尼：基线时有脑转移、肿瘤负荷高、EML4-ALK变异3a/b重排的患者更有可能发生GR耐药突变并与较短的PFS相关在布加替尼上，没有心血管危险因素和预先存在的精神疾病。应向患者及其护理人员提供有关CNS副作用可能性的准确信息，并强调这些影响是可逆的。如果调整剂量后出现严重或未解决的神经系统副作用，可能会讨论恢复使用第二代ALK抑制剂，尽管没有数据证实这种治疗顺序。CROWN试验无疑标志着晚期ALK+NSCLC的管理迈出了新的一步，但不一定适用于所有患者。