全球每年大约有万人死于肺癌。根据细胞来源，约80-85％是非小细胞肺癌(NSCLC)。在组织学上，NSCLC有几种亚型，包括肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、大细胞癌等。基因分型研究已经揭示了NSCLC各种亚型的遗传/分子异常，这些驱动致癌突变使癌细胞生长和存活。目前已经确定了几种驱动突变，包括EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、RET、MET、HER2和PIK3CA等。此外，靶向免疫检查点也是近年来的研究热点。
图1.LUAD和LUSC常见的遗传突变[1]
EGFR突变
EGFR(表皮生长因子受体)是一种跨膜糖蛋白，具有细胞外配体结合结构域和细胞内酪氨酸激酶(TK)结构域。EGFR在结合特异性配体(例如表皮生长因子)后，受体TK活性激活，导致EGFR细胞内结构域自磷酸化，从而触发下游信号级联转导，包括Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT/mTOR和STAT途径。在大多数NSCLC中，EGFR存在过表达或者突变的现象，而EGFR突变又多发生在EGFRTK结构域中。在TK结构域突变中，85-90%的突变是第19外显子的氨基酸缺失(ex19del)和第21外显子上LR突变。这些发现为靶向EGFR提供了方向。
图2.EGFR突变与耐药机制(I代表与耐药相关的突变，II代表与药物敏感性相关的突变)[4]
第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)Gefitinib(吉非替尼)、Erlotinib(厄洛替尼)能选择性、可逆地与EGFR结合，抑制ATP与TK结构域的结合，从而发挥作用。但很快就出现了对Gefitinib和Erlotinib耐药的情况，研究表明，EGFR第20外显子上的TM突变是主要的耐药原因。于是有了第二代EGFRTKI，如Afatinib(阿法替尼)。Afatinib与EGFR、HER2和ErbB4共价结合，不可逆地抑制受体酪氨酸激酶活性。同时，Afatinib对EGFRex19del缺失和LR常见突变有效，而对TM获得性耐药突变的效果不理想。
靶向EGFR突变的“战斗”到这里似乎要结束了，但不可逆抑制剂的方向显示出了新的希望。第三代EGFRTKI，如Osimertinib(奥斯替尼)出现了，并已开发成为不可逆的TM抑制剂。Osimertinib通过共价结合EGFR的半胱氨酸位点，不可逆地抑制EGFR的一些突变形式，包括LR、ex19del和含有TM的双重突变。但结果却是祸福难料，随后发生的EGFRCS突变又对Osimertinib产生了抗性。
尽管如此，“战斗”仍没有结束。第四代抑制剂EAI是一种靶向EGFRTM和CS突变体的变构抑制剂，能够克服TM和CS的耐药性突变，不过目前只有与Cetuximab联合使用才有效，因此EAI还需要进一步研究。
经典的EGFR抑制剂
第一代抑制剂
Gefitinib
选择性和有口服活性的EGFRTKI，IC50为33nM;FDAapproved
Erlotinib
直接作用的EGFRTKI，对人EGFR的IC50为2nM;FDAapproved
Icotinib
选择性的EGFRTKI，IC50值为5nM；也抑制突变型EGFRLR，EGFRLR/TM，EGFRTM和EGFRLQ;NMPAapproved
第二代抑制剂
Afatinib
是不可逆的EGFR家族抑制剂，抑制EGFRWT，EGFRLR，EGFRLR/TM和HER2的IC50分别为0.5nM，0.4nM，10nM和14nM;FDAapproved
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