「本文来源：广州日报」
哪种肺癌最难治？III期！因为大多为不可切除肿瘤，患者对放化疗的耐受度与效果也差，肺癌医生公认III期肺癌最复杂、最需要综合治疗的。
那免疫治疗作为近5-10年发展最迅猛的新型抗癌手段之一，能否加进来？这可不能靠猜测。
北京时间1月15日上午7时许，医院首席专家、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授牵头设计设计开展的GEMSTONE-研究在《柳叶刀-肿瘤学》（TheLancetOncology）杂志正式发表，该研究成果称得上是“一锤定音”，证实III期非小细胞肺癌患者在放化疗后，以PD-L1作为巩固治疗，具有优越的疗效和良好的安全性。
这一证实有效的治疗新模式，有望最早于今年上半年写入我国相关临床指南，满足III期不可切除的患者迫切的治疗需求。
▍标准治疗：中期肺癌两种放化疗方式
每5例癌症死亡里，就有1例是肺癌患者。肺癌在全球范围内高居肿瘤发病率与死亡率的首位，在我国，肺癌年度发病人数高达78.4万，肺癌的发病率及死亡率分别占全部恶性肿瘤的20.03%及26.99%，居恶性肿瘤之首。
在所有肺癌患者中，80-85%为非小细胞肺癌NSCLC，四分之一的非小细胞肺癌患者在确诊时已处于III期（又称中期），且大多数肿瘤不可切除，即无手术机会。
“早期肺癌以手术治疗为主，晚期肺癌以药物治疗为主”，相信很多人都知道，但中期呢？连肺癌医生都说非常复杂难治。
吴一龙教授介绍，对于不能手术的局部晚期，当前的标准治疗模式是放化疗，分为同步放化疗、序贯放化疗两种，前者疗效优于后者，同步放化疗后五年生存率为16-20%。但同步放化疗的*性相较于序贯放化疗更大，很多患者不能耐受同步放化疗。
▍苦无依据：先化疗后放疗+免疫可行吗？
年，国际上一项多中心临床试验PACIFIC研究出炉，首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗，可显著改善不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者的生存，被称之为III期NSCLC治疗的一场“海啸”。这个研究结果改变了不可手术的局部晚期肺癌的标准治疗模式，从原来的同步放化疗改变为同步放化疗+免疫巩固治疗，很快改变了临床实践。
不过，包括我国在内的全球范围内，这个改变将很多患者排除在外——因为同步放化疗的*性偏大，只有35-55%的患者能耐受，其他都只能无奈地选择先化疗4次左右再放疗，即序贯放化疗。
既然同步放化疗+免疫巩固证实是可行的，为什么先化再放疗+免疫就不行？
肺癌综合治疗专家、医院惠福分院院长、省肺研所副所长周清指出，临床应用一种治疗模式是非常严肃的事情，不能盲目或者靠猜测。“年，我们在参与中国抗癌协会肺癌专委会相关指南的撰写，只写入了同步放化疗+免疫巩固，但序贯放化疗加不加免疫就很含糊”，周清教授说，没有可作临床应用的可靠研究证据，加？不加？都无依据。
吴一龙带领的省医GEMSTONE-研究团队部分成员
▍研究发表：两年“敲定”先化再放疗+免疫可行
因为苦无依据，在我国，因耐受度问题而选择先化疗再放疗的多达70%的III期患者无法进行免疫巩固治疗。这是一个非常急迫的问题。
年，吴一龙教授团队设计开展了全球第一个探索同步放化疗和序贯放化疗后免疫巩固治疗的随机、多中心、双盲的III期临床研究GEMSTONE-,证实无论是同步放化疗还是序贯放化疗后的III期NSCLC患者，PD-L1抑制剂作为巩固治疗均具有优越的疗效和良好的安全性。
研究共纳入来自50家中心的例患者，研究治疗时间定为2年。研究发现，无论是同步还是序贯放化疗，在免疫巩固的保护下，患者的癌症进展风险大大降低达36%！
在12月内，没有免疫巩固的患者大多数病情进展了，只有25%疾病无进展；有免疫巩固保护的患者，则45%疾病无进展，到了研究后期的18个月，无疾病进展的比例也比不加免疫治疗的提高15%。“不过，研究显示，如果患者身体条件足够好，同步放化疗+免疫是效果最好的”，吴一龙教授说。
肺一科行*副主任陈华*负责省医研究组，在组管理34例患者，“最长在组达两年半，因为效果特别好，目前还在治疗”。一名从湖南到医院治疗的患者成功入组，如今身体状况非常好，正在帮女儿带孩子，“作为医生，我很欣慰！”她的管理医生陈志勇说。
▍重要意义：全球首次将适宜免疫治疗的中期人群扩至超九成
这个研究成果非常重要，因此早早就被影响因子超过40分、全球肿瘤学期刊位居第二的《柳叶刀-肿瘤学》约稿，从投稿至接收仅为短短28天！
吴一龙教授解释，GEMSTONE-研究正式明确了三期非小细胞肺癌的标准治疗应该是放化疗+免疫，其直接的影响，是在全球首次将适宜免疫治疗的中期人群扩至超九成。
吴一龙非常肯定年国际多中心临床试验PACIFIC研究，首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗，可显著改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的生存，称得上是III期NSCLC治疗的一场“海啸”，席卷全球。
不过，非常遗憾的是它将更大部分患者“忽视”了。药物与设备更先进、计算机技术也让放化疗更精准，但在真实的临床世界，全球范围只有30-55%的局部晚期肺癌患者能耐受同步放化疗，在我国，哪怕是在省医这样的三甲，也仅六七成患者能做同步放化疗，全国范围内一半以上患者只能接受先化疗再放疗。
另一个情况是，PACIFIC研究纳入患者未排除EGFR、ALK、ROS1突变，患者IIIA期占53%，鳞癌占46%，也促使吴一龙团队设计更贴合真实世界的研究方案。
吴一龙介绍，东亚人群EGFR突变率更高，对于EGFR、ALK、ROS1突变，首先的是靶向治疗，免疫治疗对此作用极为有限，“年公布的PACIFIC研究5年结果再次证实了这部分患者并不能够从巩固免疫治疗中获益，证明我们的设计是非常对的”，他说。
“III期当今的治疗目标是治愈”，吴一龙指出，哪怕特别费功夫，他们也尽量将可手术的IIIA期患者排除掉，只占比29%，“一旦放化疗，他们的手术机会就非常小了”，研究中鳞癌患者占比达69%，这些都让研究非常接近真实临床情况，研究成果更为可信。
▍改变临床：可望上半年写入治疗指南
有了GEMSTONE-研究成果，在全部肺癌中占比达30%的III患者，哪怕不可手术，哪怕不能做靶向治疗，哪怕不能耐受化疗放疗一起做，都再也不用害怕。
周清教授指出，有了这一可靠临床研究依据，中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊疗指南（年版）正在准备更新，推荐III期NSCLC患者序贯放化疗加免疫巩固治疗，按以往经验，约4月底可以出炉；中国抗癌协会肺癌专委会相关指南也能将此推荐更新。
而在使用的药物方面，该研究使用的PD-L1是我国基石药业自主原研的舒格利单抗，是一种全人源全长抗PD-L1单克隆抗体，也是一种最接近人体的天然G型免疫球蛋白4（IgG4）单抗药物。
吴一龙教授指出，药物选择并不是随意而为，研究证据在III期临床试验成功的多是PD-L1,它的安全性也显示比PD1好一点，帮助实现更长安全用药时间。
据了解，舒格利单抗于年12月获批晚期肺癌联合化疗一线治疗；得益于研究的巨大成功，目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理舒格利单抗作为巩固疗法治疗不可切除的III期NSCLC的新药上市申请。通过快速审批机制，有望于年获批，满足更多III期患者迫切的治疗需求。
文／广州日报·新花城记者：何雪华通讯员：郝黎、张蓝溪、靳婷
图／广州日报·新花城记者：何雪华通讯员：郝黎、张蓝溪、靳婷
广州日报·新花城编辑：叶碧君