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TUhjnbcbe - 2023/6/8 21:15:00

菠萝

(一)

这两天有个好消息,诺华肿瘤的ALK二代靶向药塞瑞替尼,终于在中国获批ALK融合突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗!

在中国人的肺腺癌中,大约有6%左右有ALK融合突变。不吸烟患者中比例更高,达到10%~15%。塞瑞替尼获批是这些患者的福音。

熟悉菠萝的人都知道,我对塞瑞替尼是很有感情的,因为它来自我以前工作的公司,好多同事朋友都参与了这个药物的开发,包括我老板李南欣博士和好友Tom博士(延伸阅读:致Tom,一个灿烂的生命)。

对于这个药,年它在中国获批二线的时候我介绍过(延伸阅读:抗癌新药塞瑞替尼终于在中国获批上市!)。今天我想聊另一个它背后有趣的故事。

如果问大家:有没有可能少吃药,抗癌效果却更好?

很多人恐怕会觉得是天方夜谭。难道不是药物浓度越高越好,杀死癌细胞的能力就更强,疗效就更好么?

其实不然。

是药三分*。任何药物的使用都需要考虑有效性和副作用两方面。剂量提高,虽然有可能增加疗效,但也可能增加副作用。大家看下面这个简单的示意图就清楚了。3个药物剂量中,哪个是更好的选择呢?

很显然,答案是2。因为这个剂量下,疗效和副作用之间的差异最大。

从剂量1到剂量2,随着剂量增大,副作用增加,但疗效增加更多,所以整体效果更好;从剂量2到剂量3,随着剂量增大,疗效微微增加,但副作用增加很多,所以整体效果变差。

最佳剂量,不是最大剂量,而是疗效和副作用之间差异最大的剂量。同一个药,剂量不同,临床的效果可能差异很大。

塞瑞替尼,就是一个很好的例子。

大量研究发现,塞瑞替尼是一个好药。它对于ALK融合突变的肺癌治疗效果很不错,显著优于化疗,也优于一代靶向药克唑替尼,而且对很多一代/二代药物耐药的患者也有效果。更重要的是,这个药能透过血脑屏障,对脑转移病灶也有用。

由于疗效显著,塞瑞替尼年仅仅凭借I期临床试验结果,就顺利在美国获批上市,用于ALK突变患者的二线治疗。

但早期的临床研究和使用中,发现了一个问题,那就是很多患者用药后,都出现消化道副作用(主要是腹泻、恶心、呕吐)。虽然多数并不严重,也并不致命,但却导致很多人都无法坚持服用,只能暂停甚至停用,治疗效果也受到影响。

参与这个药物开发的科学家挺郁闷的,因为动物试验中,并没有发现塞瑞替尼和其它二代药物有这么大的差异。大家都在想,到底是咋回事儿呢?

经过研究,发现问题出在了药物的使用剂量和方法。

塞瑞替尼是一个口服药,以前推荐服用方法是mg,空腹使用。但患者空腹使用塞瑞替尼后,药物不仅会到肺部去杀伤癌细胞,还会在胃肠道大量积累。如果浓度太高了,就带来了腹泻、恶心、呕吐等各种不良反应。

怎么办呢?

科学家做了很多研究,最后发现,如果改变塞瑞替尼的服用方式,从空腹mg变成随餐mg,就能大大降低胃肠道中药物浓度,从而降低副作用。

以前是空肚子吃更多药,现在是和饭一起吃更少的药。一方面,药物整体少了,自然胃肠道量少了。另一方面,随着饭一起吃,能刺激胆汁分泌,加快药物吸收,也能减少胃肠道积累的药物浓度。

试验证明,调整后胃肠道副作用比例确实显著降低了。在直接的对比研究中(代号为ASCNED-8),恶心呕吐比例,mg空腹组是42.2%,而mg随餐组降到22.7%。腹泻的比例,mg空腹组是64.4%,而mg随餐组降到47.7%。

新的用法中,绝大多数副作用都是1级轻微。约20%的mg空腹组的患者,都由于胃肠道副作用而需要调整药物使用,比如减量,而mg组的患者几乎没有。

更重要的是,变成新的使用方法后,不仅副作用降低了,疗效也有变好的趋势。

中位无进展生存期,mg空腹组是12.2个月,而mg随餐组呢?25个月后,还没有达到!也就是说,两年多以后,还有超过一半的患者肿瘤没有进展。

这说明mg随餐的方案调整非常成功。在保持癌细胞杀伤力的同时,降低副作用,让患者能持续服药,客观的疗效就能更好。

正因为如此,年5月,塞瑞替尼在中国获批上市二线治疗的时候,推荐的剂量已经调整成了mg随餐服用。

(二)

塞瑞替尼的另一个亮点,是对脑转移患者效果不错。

这个药能有效穿过血脑屏障,对脑转移或脑膜转移的病灶控制力很好。由于ALK突变的肺癌患者比较容易发生脑转移,这个特点尤其重要。

在ASCEND-4研究中,塞瑞替尼做了一个很有勇气的创新尝试:纳入的脑转移患者中有60%是有症状的。这种情况更贴近真实情况,但一般研究都不太招募这些患者,因为有症状的脑转移预后显著更差,随访和治疗都有挑战。数据显示,这些患者中72.7%都显著缩小了,而中位疗效持续时间则能达到16.6个月。

在后续的ASCEND-7研究中,再次证明无论是用于一线还是二线,无论患者是否接受过放疗,塞瑞替尼对于脑转移患者都有效果。尤其是对没有接受过放疗和其它ALK靶向药治疗的患者,效果看起来最突出,塞瑞替尼让脑部70%以上肿瘤得到控制,其中超过40%都显著缩小。

而且这个效果还能再提高!

因为当时用的还是mg空腹方案。由于有一部分患者无法持续用药,导致进入脑部的药物浓度不够,从而对脑转移病灶控制效果欠佳。

比如一个案例中,有一位49岁的女士脑脊液中药物浓度很低,不到理论值的5%,医生很诧异,一问才发现,她由于副作用明显,已经5天没有正常服药了。

把使用方法改成mg随餐后,更多患者能持续坚持用药,脑部药物浓度能保持在比较高的水平,因此对脑转移病灶的控制也变得更好了。美国真实世界的数据显示,新的用法能让高达70%的脑部转移灶显著缩小。这个数据是个很大的突破。

(三)

ALK突变被称为“钻石突变”,一方面是因为它比例低,另一方面就是靶向药治疗效果很好。

一代靶向药克唑替尼已经使用多年,现在塞瑞替尼,阿来替尼,劳拉替尼等新一代ALK靶向药的出现,不仅让对一代药物耐药的患者有了新希望,而且研究发现,它们直接用于一线治疗可能效果更好。现在ALK融合突变患者的整体中位预期寿命已经接近5年,很多人都实现了长期和癌共存,把癌症变成慢性病的梦想。

最后稍微提一句,多个新一代的ALK靶向药都上市了,有人可能会问,它们到底有啥区别?哪个更好呢?

由于它们没有做过头对头的研究,既往临床研究的基线也差异很大,就好像赛跑时起跑线并不统一,所以并不好直接比较。我个人认为,它们整体都是很好的药,各有千秋。面对ALK融合突变肺癌,无论是肿瘤控制率,还是整体副作用,都是比较理想的。应该说,选哪个都不错。

但它们确实有一些细微差异,在精准医疗时代,专业人士会根据情况选择。

比如它们对不同的ALK耐药突变效果不同。ALK融合突变患者使用靶向药后,可能产生新的ALK突变而耐药。这一类耐药突变有很多种,每种新的靶向药都能抑制其中的一部分,但并不完全相同。比如出现IN/LM,那就应该用塞瑞替尼,而出现FV,则应该选阿来替尼。

正因为如此,ALK突变患者使用一种二代靶向药耐药后,还可能从另一个二代靶向药获益。比如,用阿来替尼后耐药的患者,如果基因检测发现是因为ALK基因的IN/LM突变,那用塞瑞替尼很可能肿瘤还能缩小。

另外,不同药物整体副作用类型不太一样。

塞瑞替尼带来的副作用主要在胃肠道,比如腹泻,恶心等,阿来替尼则是肝脏和肾脏问题,表现为胆红素上升,血肌酐升高等。这些副作用大都是轻微的,通常并不影响药物使用和肿瘤治疗。但如果患者本来就有相关基础疾病,医生可能会优先推荐对应副作用更小的药物。

再次祝贺塞瑞替尼在中国获批新的适应症!通过用药方式调整,塞瑞替尼终于能在临床上充分发挥它的潜力,让更多患者受益。

随着新药出现,ALK融合突变肺癌已经基本成了慢性病。我们期待新的研究能带来更多好消息,进一步延长患者寿命,让“钻石”更加闪亮。

致敬生命!

参考文献:

CeritinibinALK-rearrangednon-small-celllungcancer.NEnglJMed.;(13):-.

TargetingALK:PrecisionMedicineTakesonDrugResistance.CancerDiscovery.Feb;7(2):-.

ComparativeEfficacyofCeritinibandCrizotinibasInitialALK-TargetedTherapiesinPreviouslyTreatedAdvancedNSCLC:AnAdjustedComparisonwithExternalControls.JThoracOncol.Sep;11(9):0-7.

First-lineceritinibversusplatinum-basedchemotherapyinadvancedALK-rearrangednon-small-celllungcancer(ASCEND-4):arandomised,open-label,phase3study.Lancet.Mar4;():-.

ASCEND-8:ARandomizedPhase1StudyofCeritinib,MgorMg,TakenWithaLow-FatMealVersusMginFastedStateinPatientsWithAnaplasticLymphomaKinase(ALK)-RearrangedMetastaticNon-SmallCellLungCancer(NSCLC).JThoracOncol.Sep;12(9):-.

IMissenseMutation(ParticularlyIN)IsaCommonResistanceMutationinALK-positiveNSCLCPatientsWhoHaveProgressiveDiseaseWhileonAlectinibandIsSensitivetoCeritinib.LungCancer.May;88(2):-4.

*本文旨在科普癌症背后的科学,不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导,医院就诊。

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