肺癌里的ALK融合基因突变，因其发生概率低，靶向药物选择较多，被称为钻石突变。针对ALK突变的靶向药物可以精准高效地抑制肿瘤，让患者获得了更长的生存期。
然而，耐药始终是靶向药物治疗的最大障碍。耐药的出现，通常是因为肿瘤细胞发生了变化，而不同患者发生的变化又是不同的。我们通过下文，来看看案例中患者的肿瘤在靶向药物治疗期间，经历了怎样的变化。
五年治疗历程
一名49岁的女性患者，有轻度吸烟史，因身体不适而入院检查。
年12月，患者被确诊为肺腺癌，检测出EML4-ALK融合基因突变，同时患者存在脑转移、胸膜浸润、胸腔积液，暂时没有其他远处脏器的转移。
年1月，患者开始使用第一代ALK靶向药物克唑替尼进行治疗，每天两次，每次毫克。两个月后，发现有脑转移并伴随弥漫性脑损伤。患者进行了全脑放疗。
年6月，由于脑部肿瘤进一步进展，改用第二代ALK靶向药物阿来替尼进行治疗，脑病灶开始出现了缓解。
年6月，脑部病灶又出现了缓慢进展，患者进行了伽马刀治疗（立体定向放射治疗）。
年4月，左肺和胸膜出现弥漫性肿瘤生长，阿来替尼耐药了。患者进行了活检，仍然是ALK基因突变。接下来改用另一种第二代ALK靶向药物布格替尼进行治疗，每天用药毫克，病情很快稳定了下来。遗憾的是，布格替尼使用了15个月之后，病情再次出现进展。
年8月，在进行活检后，患者开始改用第三代ALK靶向药物劳拉替尼，但是遗憾的是仍然没有控制住肿瘤。年3月再一次进行组织活检，此时已出现椎骨转移，为此进行了姑息性放射治疗。
年6月，患者放弃了靶向治疗，使用卡铂、培美曲塞进行化疗。由于患者经历了长期的治疗，此时对化疗的耐受性比较差，为此停止了进一步的抗肿瘤治疗，在年7月选择了最佳支持治疗。
图1.患者的整体治疗过程
如上图所示，患者在年、年和年病情进展时进行了活检，年和年的活检病理都为肺腺癌。但是在后来两次活检中发现有P63的表达，也就是出现了肺腺癌向肺鳞癌转化的情况。在所有四次活检中，都没发现PD-L1表达。
图2.患者多次活检的病理诊断
启示
本案例的参考文献中，研究者没有明确介绍患者几次基因检测的详细结果，但一直都存在ALK基因突变。虽然ALK的几代靶向药物轮番上阵，遗憾的是克唑替尼、劳拉替尼的受益时间都很短。
另外，患者在其中的两次活检中，都发现了向鳞癌的转化迹象。但根据患者的治疗过程看，并没有采取对应措施，比如使用对鳞癌治疗效果比较好的化疗药物，也许会得到更好的治疗效果。
一般来说，ALK基因突变患者的生存期普遍都在五年左右，部分患者可以长达十年，为了尽量延长靶向药物的使用时间，他们会结合自身情况，与医生沟通后，在靶向药物的治疗过程中，适时地采用化疗、抗血管生成靶向药物贝伐单抗来间隔治疗，以缓解靶向药物的耐药压力。
尝试了多种靶向药物后，甚至是多种靶向药物联合用药耐药的时候，患者已经经历了较长的治疗过程，体质往往很差，此时已经没有更好的治疗策略，只能被动选择化疗。化疗的副作用会让患者难以承受，即使化疗稍微见效，对靶向药物复敏重新起效的意义也不大，因为耐药的癌细胞群已经占据了主流，靶向药物错过了消灭它们的最佳机会。
针对ALK基因突变的靶向药物选择较多，所以患者朋友们更应该结合自身情况，让这些优秀的药物物尽其用，为自己赢得最大的生存获益。