表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是用于携带致敏EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效靶向治疗药物。EGFR-TKI耐药性的快速发展是治疗NSCLC的主要临床挑战。染色体4q12是第一个全基因组关联研究(GWAS)报告的与接受EGFR-TKI治疗的NSCLC患者的无进展生存期(PFS)相关的基因座。然而，NSCLC中4q12非编码转录物的生物学意义仍然难以捉摸。近日，山东大学杨明及于金明共同通讯在SignalTransductionandTargetedTherapy（IF=18）在线发表题为“LncRNAsLCETRL3andLCETRL4atchromosome4q12diminishEGFR-TKIsefficiencyinNSCLCthroughstabilizingTDP43andEIF2S1”的研究论文，该研究鉴定了两个4q12长的非编码RNA(lncRNA)LCETRL3和LCETRL4，它们可以显著降低EGFR-TKI的效率。与其致癌作用一致，与正常标本相比，在NSCLC组织中观察到明显更高的LCETRL3和LCETRL4水平。重要的是，lncRNALCETRL3可以与癌蛋白TDP43相互作用，抑制TDP43的泛素化和降解。同样，lncRNALCETRL4可以通过减少EIF2S1的泛素-蛋白酶体降解来结合并稳定癌蛋白EIF2S1。特别是，NSCLC细胞中LCETRL3或LCETRL4水平升高导致TDP43或EIF2S1稳定，NOTCH1或磷酸化PDK1水平升高，激活AKT信号传导，从而导致EGFR-TKI耐药。
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%。NSCLC的预后仍然很差，5年生存率为15%。在临床上，表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已被证明可有效治疗携带敏感EGFR突变（包括外显子19缺失或LR突变）的晚期NSCLC患者。吉非替尼（Gefitinib）是第一个批准用于EGFR突变NSCLC的口服生物利用度、竞争性、可逆EGFR-TKI。
大型随机III期IPASS试验表明，与接受化疗的患者相比，接受吉非替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者的无进展生存期(PFS)具有有益影响。通过吉非替尼抑制EGFR影响参与的多个信号通路肿瘤增殖，例如PI3K/AKT通路。尽管抗NSCLC效果有希望，但几乎所有患者迟早都会出现EGFR-TKI耐药。重要的是，大部分晚期NSCLC患者在接受EGFR-TKI治疗后都观察到了较短的PFS。因此，必须阐明导致NSCLC中EGFR-TKI耐药性发展的生物学机制。
生殖细胞遗传变异，即单核苷酸多态性(SNP)，可能影响NSCLC患者中EGFR-TKI的药代动力学和/或药效学特征。有趣的是，全基因组关联研究(GWASs)已在几个独立队列中确定了与接受EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者的PFS显著相关的染色体4q12基因座。还有报道称，4q12基因座中的CLOCK、NMU和SRD5A3可能是涉及的候选蛋白质编码基因。然而，4q12非编码基因如何成为NSCLCEGFR-TKI耐药生物学的基础仍不清楚。
长链非编码RNA(lncRNA)是一组长度大于nt的ncRNA，在包括NSCLC在内的人类癌症中发挥着重要作用。越来越多的证据表明，多种lncRNA促成了NSCLC的EGFR-TKI耐药性的发展。例如，lncRNAH19通过相互作用和上调PKM2以及增加NSCLC中的AKT磷酸化水平而赋予EGFR-TKI耐药性。然而，从4q12基因座转录的lncRNA的作用非小细胞肺癌的发展和进展仍有待探索。
文章模式图（图源自SignalTransductionandTargetedTherapy）
在本研究中，系统地检测了4q12的五个候选lncRNA，它们被命名为LungCancerEGFR-TKIResistanceLongnoncodingRNA1、2、3、4和5（LCETRL1、LCETRL2、LCETRL3、LCETRL4和LCETRL5）。该研究鉴定了lncRNALCETRL3和LCETRL4作为EGFR-TKI耐药的新型药物基因组调节剂。在NSCLC细胞中，高水平的LCETRL3或LCETRL4可明显促进恶性增殖并降低体外和体内EGFR-TKI的效率。为了支持这一点，lncRNALCETRL3和LCETRL4在NSCLC标本中高度表达。重要的是，LCETRL3或LCETRL4可以稳定癌蛋白TDP43或EIF2S1，上调NOTCH1表达或磷酸化PDK1水平，从而导致NSCLC细胞的激活AKT信号传导。
总之，该研究数据揭示了一种新模型，该模型将从4q12基因座转录的两个lncRNA整合到NSCLC中EGFR-TKI耐药性的调节中。这些发现揭示了在GWAS基因座中功能注释lncRNA的重要性，并为宣布新的药物靶点（即lncRNA）提供了见解，这可能会在临床上释放EGFR-TKI耐药NSCLC的治疗潜力。
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