表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的使用为携带EGFR突变的晚期NSCLC患者的生存带来了显著的益处。不幸的是，获得性耐药似乎是不可避免的，并限制了EGFR-TKI在临床实践中的应用。
年3月18日，中国药科大学丁选胜及广州医科大学张建业共同通讯在MolecularCancer（IF=27）在线发表题为“CholesterolpromotesEGFR-TKIsresistanceinNSCLCbyinducingEGFR/Src/Erk/SP1signaling-mediatedERRαre-expression”的研究论文，该研究发现长期暴露于EGFR-TKI会产生具有脂质筏中胆固醇积累特征的耐药性，从而促进EGFR和Src相互作用并导致EGFR/Src/Erk信号再激活介导的SP1核转位和ERRα再表达。进一步的研究将ERRα确定为SP1的靶基因。在功能上，ERRα的重新表达通过调节ROS解*过程来维持细胞增殖。用于降低胆固醇水平的药物洛伐他汀和ERRα的反向激动剂XCT在体外和体内克服了吉非替尼和奥希替尼的耐药性。
总之，该研究表明胆固醇/EGFR/Src/Erk/SP1轴诱导的ERRα再表达促进了吉非替尼和奥希替尼耐药癌细胞的存活。此外，该研究证明了降低胆固醇和下调ERRα作为NSCLC的有效辅助治疗的潜力。
据报道，表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动癌基因。携带EGFR突变（包括外显子19缺失和LR点突变）的患者最初对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)反应良好。然而，大多数患者在治疗9-12个月后最终会产生获得性耐药。使用第一代或第二代EGFR-TKI的患者最常见的耐药机制是EGFR外显子20的第二位点突变TM。第三代EGFR-TKI，包括奥希替尼（osimertinib）和奥穆替尼（olmutinib），旨在克服TM突变介导的耐药性。
根据临床试验，奥希替尼成为携带TM突变的NSCLC患者的标准二线治疗。近年来，与第一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）相比，奥希替尼作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗显示出优越的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。尽管奥希替尼显示出有希望的临床结果，但不可避免地会出现获得性耐药，一线治疗的中位PFS为19个月，二线治疗的中位PFS为11个月。对第一代或第三代EGFR-TKI产生耐药性限制了它们的治疗效果。因此，确定耐药机制以指导治疗方案非常重要。
脂质代谢的重编程是癌症的标志。作为脂质的重要组成部分，胆固醇被认为对癌细胞增殖和存活至关重要。除了作为细胞膜的组成部分外，胆固醇还广泛分布在脂筏中，脂筏是细胞膜内的小区域，代表参与细胞信号转导的平台。哺乳动物细胞通过调节从头合成、摄取、流出和储存过程来维持胆固醇稳态。最近，由于生物合成增加、摄取增加和外排减少，发现对第一代EGFR-TKI耐药的NSCLC细胞或肿瘤异种移植模型中胆固醇含量上调。胆固醇的积累被认为是第一代EGFR-TKI耐药的重要因素。然而，胆固醇赋予EGFR-TKI耐药的机制尚未得到充分揭示。
文章模式图（图源自MolecularCancer）
雌激素相关受体α(ERRα)属于孤儿核受体超家族，由ESRRA基因编码。作为一种转录因子，ERRα可调节参与细胞能量代谢的线粒体和代谢基因。除了正常代谢外，ERRα在各种人类癌症中表现出致癌功能，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。ERRα的表达在肺癌中上调，其过度表达与患者的不良生存率有关，这表明ERRα可以成为癌症治疗的药物靶点。此外，越来越多的证据表明，细胞内胆固醇与乳腺癌中ERRα的表达和激活密切相关。然而，关于NSCLC中胆固醇和ERRα之间的关系知之甚少。
在本研究中，调查了NSCLC中的胆固醇水平，并观察到脂筏中胆固醇的积累与对第一代和第三代EGFR-TKI的耐药性相关。该研究确定了胆固醇在ERRα再表达中的调节作用并阐明了潜在的机制。从机制上讲，该研究发现脂筏中胆固醇的积累会重新激活EGFR/Src/Erk信号通路并促进SP1核转位，这使得ERRα在EGFR-TKI存在下能够转录，这对NSCLC耐药性至关重要。
总之，该研究表明胆固醇/EGFR/Src/Erk/SP1轴诱导的ERRα再表达促进了吉非替尼和奥希替尼耐药癌细胞的存活。此外，该研究证明了降低胆固醇和下调ERRα作为NSCLC的有效辅助治疗的潜力。
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