责编
兮
#小细胞肺癌#（SmallCellLungCancer,SCLC）是一种具有高度异质性及强侵袭转移能力的恶性神经内分泌肿瘤，占肺癌总数的15-20%。因其早期广泛转移不能手术，其5年生存率不到10%。
年4年21日，医院生物治疗国家重点实验室陈崇教授团队在NatureCancer发表研究论文KMT2CdeficiencypromotessmallcelllungcancermetastasisthroughDNMT3A-mediatedepigeneticreprogramming，阐明了组蛋白甲基转移酶KMT2C缺失通过组蛋白-DNA协同低甲基化促进SCLC远端转移的表观遗传学机制。
转移是恶性肿瘤致死的主要原因，而SCLC是人类肿瘤中转移能力最强的肿瘤之一。70%的SCLC在诊断时就已经发生广泛的远端转移，因而不能进行手术治疗，并导致相关研究的临床样本难以获得。为此，陈崇教授团队利用肺类器官培养、基因编辑和原位移植等技术，构建了一类新型的原发、原位、驱动基因明确的SCLC小鼠模型。该模型与临床患者的病理特征、基因表达等高度相似，同时表现出广泛的侵袭转移能力。
利用该模型并结合临床数据，通过单细胞测序等多组学分析，团队构建了SCLC转移的分子路径，发现KMT2C是一个关键的SCLC转移基因。KMT2C，又叫MLL3，是组蛋白H3的4位赖氨酸1-、2-甲基转移酶，在多种人类肿瘤中高频突变。前期陈崇教授首次证明KMT2C是白血病中的一个单倍剂量不足的肿瘤抑制基因。本研究中，团队发现KMT2C的表达沿着SCLC的转移路径逐渐下调，并在有远端转移的SCLC患者中有更高频率的突变。基于体外类器官和小鼠3体内功能实验证实，敲除KMT2C显著地促进SCLC的进展和远端转移。
进而，团队利用多组学分析和体内功能研究，阐明了KMT2C通过直接调控DNMT3A表达对SCLC细胞表观遗传学重塑的分子机制。KMT2C缺失引起是组蛋白H3的4位赖氨酸1-、2-甲基化水平的显著下调，从而影响下游基因被表达。DNA甲基转移酶DNMT3A是KMT2C直接调控的下游基因之一。因而，KMT2C缺失的SCLC也呈现出显著的DNA低甲基化，进而上调更下游的MEIS/HOX基因。而回补DNMT3A可以抑制KMT2C缺失SCLC的转移。DNA和组蛋白甲基转移酶的共同底物S-腺苷甲硫氨酸可以提高KMT2C缺失的SCLC中的DNA和组蛋白甲基化水平，从而显著的抑制肿瘤的进展与转移。
该工作从构建肿瘤模型出发，发现了表观遗传学基因KMT2C在SCLC转移中的重要作用，并阐明了其缺失通过下调DNMT3A在SCLC细胞中形成组蛋白-DNA协同低甲基化的表观遗传学机制，为这类恶性肿瘤的临床干预提供了理论基础。
图2、KMT2C缺失通过组蛋白和DNA表观遗传学重塑促进SCLC转移。KMT2C缺失下调H3K4甲基化水平，从而抑制下游基因DNMT3A的表达，而DNMT3A的下调引起DNA甲基化水平的降低，进而上调其下游基因MEIS/HOX等的表达，促进SCLC的发生发展与转移。（NatureCancer）
医院肿瘤中心胸部肿瘤科纳飞飞博士、陈婧瑶博士、生物治疗国家重点实验室博士研究生潘翔宇、陈雪兰为文章的共同第一作者，陈崇教授为通讯作者。该工作得到了魏于全院士的指导。卢铀教授、刘玉教授等参与了研究。
陈崇教授团队长期研究肿瘤表观遗传学机制。通过构建血液肿瘤和多种实体肿瘤原发原位的动物模型，探究肿瘤发生发展的分子机制，进而基于机制和高通量筛选鉴定治疗靶标和药物。前期发现了KMT2C、PHF23等多个表观遗传学肿瘤抑制基因，相关工作发表在Nature、NatureCancer、CancerDiscovery、CancerCell、STTT等。
原文链接：