LM是恶性肿瘤转移的部位之一，指恶性肿瘤细胞侵及蛛网膜下腔脑脊液（CSF）。LM患者常常伴有中枢神经系统（CNS）广泛受累，因此其神经功能和体力状况会迅速恶化，预后很差；表皮生长因子受体（EGFR）等驱动基因的发现和相应靶向治疗的进展，使NSCLC患者的生存状况和生活质量明显提高。针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂的研发，包括第一代：吉非替尼，厄洛替尼；第二代：阿法替尼；第三代：奥西替尼等，引领了实体肿瘤靶向治疗的时代的到来；然而，第一代或第二代EGFR-TKI对改善LM患者预后的疗效尚显不足。
奥西替尼是一种口服、不可逆抑制EGFR通路的最新一代EGFR-TKI，其优势在于能同时抑制EGFR致敏和TM突变；重要的是，该药能更好的渗透血脑屏障，提示其对CNS转移性疾病具有潜在的控制效果。临床研究表明，对初治和经治EGFR突变晚期NSCLC患者，无论颅内和颅外疾病，奥西替尼都表现出很好的疗效。
奥西替尼能否改善存在LM的EGFR突变的NSCLC的预后？这是临床上一个重要问题。对于发生LM的EGFR突变的NSCLC，目前临床尚无很好的解决措施。此外，奥西替尼对存在不同TM突变状况（阳性、阴性、未知）患者的疗效，迄今还未在大样本中进探索。
本研究是一项回顾性临床分析，作者纳入细胞学证实LM的EGFR突变NSCLC患者，根据奥西替尼治疗和TM突变情况，探索奥西替尼对这一群体的总生存期（OS）的改善情况。纳入的例总体人群，其中接受奥西替尼治疗的例患者以及未接受奥西替尼治疗的例患者的基线特征进行描述；确诊NSCLC及LM时的年龄采用“中位数（范围）”描述；其余变量采用“例数（构成比）”进行描述。
已知：1）本研究纳入的例患者中，共有46例（13.1%）在首次诊断NSCLC或确定复发时发现LM，而另例在随访过程中发生LM；中位LM为18.9个月。2）初始CSF特征，表现为脑脊液压力增高、白细胞增高、蛋白增高、葡萄糖降低。3）例患者同时发生脑转移，其中例（55%）在发生LM前检测，91例（26%）在确定LM同时诊断BM。50例患者（14%）在LM诊断前进行了全脑放疗（WBRT）。
A）整体人群中，自确诊LM的mOS为8.1个月；B）不同TM突变状态（阳性/阴性）者，mOS并未观察到明显差异：10.1个月vs,9.0个月（p=0.）；与未进行TM状况检测（TM突变未知）者相比，TM突变状况已知的患者的mOS更长（p＜0.）。在总体分析基础上，作者根据是否接受奥西替尼治疗和TM突变状况进行更为细致的分析。
A）死亡风险降低64%（HR=0.36，p＜0.），表明接受奥西替尼可使LM患者生存获益明显；B）结果表明，无论TM突变状况，接受奥西替尼均可使患者OS获益；C）接受奥西替尼治疗患者可使得死亡风险降低52%（HR=0.48,p＜0.）；D）接受一代或二代EGFR-TKI患者，TM阳性、阴性和未知的患者mOS均显着短于接受奥西替尼治疗患者。
综上结果说明，接受奥西替尼治疗可使得LM患者生存获益，无论与确诊LM后不接受奥西替尼相比，还是与一二代EGFR-TKI相比；且无论TM突变状况，奥西替尼均能使相应人群获益。
在所有亚组中，HR的数据均支持接受奥西替尼的OS获益，包括不同性别，吸烟状况，体力状况，LM诊断时间，是否合并BM，EGFR突变类型，TM突变情况。这些结果说明，LM诊断后进行奥西替尼治疗的OS获益人群广泛，不同基线特征的人群在LM后均可从奥西替尼治疗中获益，死亡风险可降低。
在这项研究中，我们报告了无论TM突变状态如何，奥西替尼治疗EGFR突变的非小细胞肺癌伴细胞学证实的LM患者都能改善生存结果。鉴于LM预后差，且缺乏标准治疗，这些发现很重要。接受奥西替尼治疗的患者的17.0个月的中位OS生存时间与从未接受过奥西替尼治疗但接受过第一代或第二代EGFRTKIs治疗的患者8.7个月相比，有相当大的生存优势。有趣的是，即使在没有携带TM突变的患者接受奥西替尼治疗时，也有18.8个月的OS报告。Bloom研究中也报道了类似的结果，该研究显示，TM未选定队列的mOS为16.6个月(95%CI：9.7-20.1)，大约三分之二的患者预期从血浆或组织样本中被证实为TM突变阴性。
先前的研究已经提出，EGFRTKIs治疗颅内转移患者失败的机制与药物对中枢神经系统的渗透不良有关。如前所述，在LM患者中，大剂量脉冲式厄洛替尼治疗与更好的OS相关，而不是标准剂量治疗。虽然数量不多，但其他研究报告称，在标准剂量吉非替尼治疗期间出现新发或加重LM的患者，通过增加吉非替尼剂量或改用标准剂量厄洛替尼，均可成功治疗。先前报道的第一代或第二代EGFRTKI的脑脊液渗透率最高为5%；吉非替尼为1.1%；厄洛替尼为2.8%-5.1%；阿法替尼为0.7%。相比之下，APOLLO研究的结果显示，奥西替尼的脑脊液渗透率高达31.7%(范围：19.8%-57.7%)。
在我们的研究中，无论TM突变状态如何，奥西替尼治疗患者的OS都有所改善，这也表明CNS是EGFR-TKI失败的常见部位，可能不是因为获得了耐药克隆，而是因为药物的穿透效果差有关。然而，我们发现，与标准剂量(80mg)奥西替尼治疗(18.2月，95%CI：15.7-20.7)相比，大剂量(mg)奥西替尼(16.7月，95%CI：13.3-20.0)并未改善OS。目前尚不清楚较高剂量的奥西替尼是否能改善LM患者的血脑屏障穿透性或生存结果；进一步的前瞻性研究有必要采用精心设计的药代动力学措施。
众所周知，免疫治疗对具有致癌基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的活性较差，许多LM患者不适合进行细胞*化疗。一般来说，如果患者在LM前暴露于第三代EGFRTKI，治疗选择非常有限。鉴于Flaura研究的成功，越来越多的患者在被诊断为EGFR突变的非小细胞肺癌时接受奥西替尼作为一线治疗。到目前为止，还没有关于服用一线奥西替尼期间发生LM的患者的前瞻性数据，也没有关于患者在继续接受奥西替尼治疗联合其他局部治疗是否继续获得临床益处的前瞻性数据。这些问题值得进一步探讨，需要在今后的研究中加以解决。
综上所述，无论TM突变状态如何，EGFR突变的非小细胞肺癌合并LM患者接受奥西替尼治疗均可改善OS。鉴于目前缺乏针对LM的标准化治疗，而且目前可用的治疗方法也没有证实对生存期有好处，我们的研究结果表明，对于患有LM的EGFR突变的非小细胞肺癌患者，奥西替尼是一种很有前途的治疗选择。
