公益中科 http://m.39.net/pf/a_4892467.html“双抗”，也就是双靶点抑制剂，是一个在近两年才在癌症患者当中普及并流行起来的概念。
常规的靶向或免疫治疗药物只能用于抑制某一个或一类靶点，因而诞生了一些独特的联合用药方案；而“双抗”最大的特点在于，这类药物能够同时抑制两个或两类靶点，以一药之“力”，就能够达到两药联合治疗的效果。
这样的特点，为“双抗”带来了许多超越常规靶向及免疫治疗药物的独特优势，包括但不限于更广的适应症、更高的缓解率、以及更少的不良反应等等。
仅仅从理论上来分析，显然说服力有些不足。那么，这一次我们就从数据上为大家详细剖析一下，两个靶点的抗癌药物，疗效一定比单个靶点的更好吗？
靶向“双抗”：攻坚克难，先解难治、再破耐药
靶向治疗是一种比化疗更加“精准”的癌症治疗方案，其发挥抗癌效果最主要的凭依，是针对性抑制某些与癌细胞生长增殖密切相关的重要蛋白质的能力。
那么什么时候会用得上“双抗”呢？很显然，当单靶点的抑制剂难以满足需求的时候，“双抗”就担负起了这样“攻坚克难”的重任。
01、EGFR/MET双抗：先解难治、再破耐药
解难治
JNJ-这款新药最初“闯入”患者的视线当中，依靠的是其对EGFR外显子20插入突变（ex20ins）这个突变类型患者的疗效。
EGFRex20ins是一类非常难治的突变亚型，连奥希替尼都对这部分患者“束手无策”。但“双抗”JNJ-，对于这部分患者的疗效却相当不错。
CHRYSAILS试验中，使用JNJ-治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFRex20ins突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。
这样的疗效对于ex20ins患者来说是具有颠覆性的。在一项筛选了例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者接受现有方案治疗，中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。
化疗耐药患者的治疗，听起来可能没有“冲击一线”来得那么有气势；如果单独看一项试验、没有其它统计结果作为支持的话，数据也很难做到颠覆性地“漂亮”。但事实上，这样用于耐药患者的适应症，更符合临床上大部分患者的需求。
在这款药物获批之前，临床上大部分患者会在明确知道EGFR抑制剂对于自己
破耐药
在另一部分CHRYSALIS试验当中，共有45例接受奥希替尼治疗后疾病进展的患者，接受了EGFR/MET“双抗”Amivantamab-vmjw（Rybrevant，JNJ-）与第三代EGFR抑制剂拉泽替尼（Lazertinib，Leclaza）联合方案的治疗。
这45例患者分别接受了1~4线前线方案治疗，其中所有患者都接受过第三代EGFR抑制剂（奥希替尼）的治疗，另外还有33例患者（73%）曾经接受过第一代或第二代EGFR抑制剂治疗。
从现有的、已经上市的方案的角度来说，这部分患者已经没有其它靶向治疗药物可以选择了。
但JNJ-与拉泽替尼的治疗方案，仍然使其中大部分的患者获益了！
整体缓解率：36%
中位缓解持续时间：9.6个月
临床获益率：64%
中位无进展生存期：4.9个月
换句话说，有36%的患者，在治疗的过程中靶病灶直径之和比治疗前减少了至少30%；且共有64%的患者，在治疗的过程中不仅没有新的病灶出现，也基本没有大的进展，病灶缩小，或者增大量少于20%。
“奥希替尼耐药”的什么突变型患者能够获益呢？毕竟JNJ-是一款EGFR/MET双靶点抑制剂，研究者同样也完成了这项分析。
在45例患者当中，17例患者存在基于EGFR或MET的各类耐药突变，28例患者存在其它类型的耐药突变，包括PIK3CAEX/HR、CCND1/2扩增、KRASA18V/G12C、PTENI33del/N48K、SQSTM1-ALK融合突变等。
基于EGFR或MET的耐药突变患者，临床获益率是82%；其它耐药突变的患者，临床获益率也有54%。尽管有一定的差距，但很显然，即使是与EGFR或MET无关的耐药突变型患者，同样能够从这个联合方案当中获益！
不论“耐药”还是“难治”，这款创造性的双靶点抑制剂都突破了以往的记录，标志着这了，两类患者，终于进入了“有针对性药物可用”的全新时代。
目前JNJ-治疗第一、第二、第三代EGFR抑制剂耐药，以及治疗原发耐药相关突变（例如ex20ins）的非小细胞肺癌患者的中国中心临床试验正在招募患者。
免疫“双抗”：一药超越两药，更多患者获益
提到免疫治疗，大家肯定会想到纳武单抗联合伊匹木单抗的这对经典“O+Y”双免疫组合。这对组合、以及这两款药物对应的PD-1/PD-L1与CTLA-4这组靶点，又被称作免疫治疗当中的“*金搭档”。
当然，除了这对“*金搭档”以外，还有很多已经被证实有效果或者有潜力的免疫靶点组合。
01、PD-L1/TGF-β双抗：
Bintrafuspalfa（代号M）是一款由默克公司研发的双功能抗体蛋白，能够同时拮抗TGFβ与PD-L1两个靶点。
临床前研究已经证实，PD-L1和TGFβ途径之间存在一定的互补的相互作用。这意味着，与PD-L1和CTLA-4等组合相似，PD-L1和TGFβ这对组合也有潜力成为一对全新的免疫治疗“搭档”。
非小细胞肺癌
目前，M治疗最大样本的研究来自非小细胞肺癌领域。Ⅰ期NCT试验中纳入了80例晚期经治的非小细胞肺癌患者，治疗结果显示，所有亚组患者的整体缓解率为21.3%。
其中，mg剂量组患者的整体缓解率为17.5%，mg剂量组的患者整体缓解率为25.0%；而在mg剂量组中，PD-L1表达阳性的患者整体缓解率为36.0%；在PD-L1表达水平≥80%的患者亚组中，患者的整体缓解率更是达到了85.7%！
此外，M还展现出了出色的广谱抗癌潜力，在包括腺样囊性癌、肛门癌、支气管肺鳞癌、子宫颈癌、脊索瘤、结直肠癌、胰腺癌及小肠癌等多个实体瘤的治疗当中同样展现出了良好的潜力。
其中的这一例宫颈癌患者，更是达到了完全缓解！
有趣的是，完全缓解的子宫颈癌和部分缓解的肛门癌均为HPV阳性的患者，而部分缓解的胰腺癌患者普遍存在错配修复缺陷（HRD）。
目前为止，M还是一款“初出茅庐”的新药，正在进行各类临床试验，逐渐扩展适应症。包括美国、英国、加拿大、澳大利亚、欧洲、韩国、日本等多个国家与地区都已经开展了M的临床试验项目，验证在各类癌症以及患者人群当中M的治疗效果，但折戟研究较多。
02、PD-1/CTLA-4双抗：比联合方案疗效更好、副作用更少
作为经典的免疫“*金搭档”，PD-1/CTLA-4这对靶点的“双抗”数量比较多，且进展也非常快。
KN是一款由我国企业康宁杰瑞自主研发的双特异性抗体药物，对于PD-L1和CTLA-4均有良好的抑制效果。
即使是在双免疫联合方案中，PD-1/PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂的组合也是一个大热门，KN的诞生自然收到了广泛的
