文
菠萝
当靶向药加入辅助治疗
昨天，《新英格兰医学杂志》发表重磅论文，公布了众人期待的代号为ADAURA的国际III期临床研究数据。结果显示，携带EGFR突变的早中期肺癌患者使用奥希替尼，疾病复发或死亡的风险下降了近80%！
这是首个三代EGFR靶向药用于辅助治疗的大型研究，招募了来自全球五大洲个中心的例患者，实现了真正的国际化，结果也更具有普适性。
值得一提的是，中国研究者在其中承担了核心角色，全国30医院的研究者，多位患者共同参与；论文第一作者是肺癌大咖吴一龙教授，著名的赫捷院士和陆舜教授也都是重要作者。
对中国肺癌患者而言，靶向药奥希替尼（商品名：泰瑞沙）早已经家喻户晓。它是针对EGFR突变患者的第三代靶向药物，效果显著优于第一代药物，已经获批用于晚期非小细胞肺癌患者的治疗。（扩展阅读：肺癌新药泰瑞沙，凭啥以火箭速度在中国上市？）
经常有人问，如果是早中期的患者，检测发现携带EGFR突变，能不能用这个靶向药呢？
这是个很好的问题。
首先，对于早中期患者而言，最主要的治疗手段通常是手术。如果手术能做到完整切除，一部分患者只需靠这个就能实现临床治愈，尤其是I期的患者。
但对于更多的患者（尤其是II期和III期）而言，即使手术看起来成功，肉眼已经看不到肿瘤，但身体某个角落可能依然还会藏匿着个别残留癌细胞，一段时间后可能会导致复发。
咋办呢？
用辅助治疗。
一般来说，“辅助治疗”是指患者手术后使用的后续疗法。对于早中期的非小细胞肺癌患者，目前最常见的辅助疗法是化疗。
手术后的化疗能提高部分患者的生存率，但却并不令人满意。一方面，生存率提高并不多，一半以上的患者依然会复发，对于IIIA期患者，复发率高达70%以上。另一方面，化疗*副作用显著，患者依从性差。
由于奥希替尼在晚期EGFR突变患者中的效果远好于化疗，有人就想：对于EGFR突变的早中期肺癌患者，是不是也应该用奥希替尼，把它加入辅助治疗的方案？
可以分为两种情况：
如果患者本来不做化疗（比如多数IB期患者），那就单独用奥希替尼。如果患者本来要做化疗（比如多数II-IIIA期患者），那就先化疗，再用奥希替尼。
这就是本次研究的设计方案：全球多位早中期的非小细胞肺癌患者，在接受了成功手术后（其中60%后续接受了化疗），一半用奥希替尼，一半用安慰剂，来检验奥希替尼的效果。
效果如何呢？
三个字：非！常！好！
结果显示，无论患者用不用化疗，把奥希替尼加入辅助方案，都会给患者带来显著获益。使用靶向药的患者，无进展生存期显著延长。
在两年的时候，奥希替尼组高达89%的患者还活着，而且疾病没有进展，而对照组只有52%。
不同患者获益不同
如果把患者再仔细分一下，会发现不同的患者从靶向药的获益程度是不同的。
第一，疾病分期越晚，患者使用靶向药的潜在获益越大。
比较在两年的无进展存活率：
IB期患者，奥希替尼组88%，对照组71%。II期患者，奥希替尼组91%，对照组56%。IIIA期患者，奥希替尼组88%，对照组32%。
大家能看出，随着疾病越来越严重，对照组（手术+传统辅助治疗）的复发率越来越高，无进展生存患者比例越来越低，从71%降到32%。但奥希替尼组却没有变化，无论什么阶段患者，两年无进展生存的比例都维持在88%~91%。
也就是说，疾病越严重，奥希替尼组和对照组的差距就越大，患者使用靶向药，IB期相差17%，II期相差35%，IIIA期差了56%！
使用奥希替尼后，IB期患者复发或死亡的风险下降了61%，而IIIA期的患者风险则下降了高达88%！
这对于以往复发概率很高的II期和IIIA期非小细胞肺癌患者，无疑是个巨大的利好消息。
第二，不同的EGFR敏感突变亚型患者获益不同。
EGFR敏感突变有两大类：“19号外显子缺失突变”和“21号外显子LR突变”。
虽然两类患者都能从奥希替尼获益，但两者的获益是不同的。19号外显子缺失突变患者的疾病复发或死亡的风险下降了88%，而21号外显子LR突变患者风险则下降了69%。
很多EGFR靶向药的研究中，19号外显子缺失突变患者的受益都更大，这次也不例外。
有效控制脑转移
这次研究结果还有个很大的亮点，就是对脑转移的控制。
EGFR突变的肺癌患者容易发生脑转移，这和肿瘤的生物学特性有关。一旦出现脑转移，生活质量和生存时间都会受到很大影响。
因此，对于接受完手术的早中期患者，如何用药物避免出现脑转移是个重要目标。
很遗憾，无论是用化疗，还是用第一代的EGFR靶向药物，对于脑转移的控制效果都不好。而奥希替尼这个药物进入脑部的能力比一代靶向药好很多，因此被给予厚望。
结果没让人失望！
对照组中，有大约10%的患者出现了脑转移复发，而使用奥希替尼的患者中，这个比例只有1%。奥希替尼把脑转移复发或死亡的风险降低了80%以上！
整体来看，高达98%的早中期肺癌患者，在两年的时候都没有出现脑部的复发，这是令人鼓舞的。
对于辅助治疗药物，对安全性的要求也比较高，因为患者通常需要长时间使用。对于EGFR靶向药物而言，一般研究都使用了至少两年。
奥希替尼也是有副作用的，最常见的副作用是腹泻，皮肤干燥等，但好在一般都不严重。
整体来看，作为辅助治疗药物，奥希替尼安全性是可控的。最直接的证据，就是本次研究中患者使用靶向药物长达3年，而且很少有患者需要停药或者减量；这就直观地证明了它的安全性。
未来的期待
这次的ADAURA临床试验数据，可以说是惊艳的，尤其是对于脑转移的控制。我相信很快它就会被批准上市，让一些患者尽快获益。
最快影响到的，应该是那些无法耐受或不想化疗的患者。
目前II-IIIA期患者术后会推荐辅助化疗，但有些人由于身体状态或个人选择没有做，只能干等。这次研究发现，没有化疗的患者，使用奥希替尼也能显著获益，所以终于有了新的选择。
可以预见，这项研究对于基因检测公司也是利好消息，因为肯定会推动早中期非小细胞肺癌患者的基因检测。以前一般只推荐晚期患者做基因检测，因为从靶向药获益明确。如果奥希替尼在早中期肺癌患者中获批，那患者使用之前，也必须做基因检测。
目前最大的悬念，那就是患者总生存期的比较。也就是问：奥希替尼到底能不能让患者活得更久？
对于EGFR敏感突变的晚期患者，以往临床研究已经告诉我们，答案是明确的“是”。那早中期患者是否也这样呢？
对于任何抗癌药，延长患者生存期都是*金标准。以往一代EGFR靶向药用于辅助治疗的时候，虽然延长了无进展生存期，但总生存却没有显著差异。现在轮到了奥希替尼，这个答案会直接决定奥希替尼到底能不能被广泛接纳，成为这些患者辅助治疗*金标准疗法。
目前还不知道答案。根据试验设计，要获得这个数据，估计还得等待3年以上。好在研究者会每年公布和更新总生存的数据，让患者选择时有更充分的依据。
我个人的感觉是比较乐观。一方面是因为无进展生存期改善接近80%，而且对各处转移，尤其脑转移控制良好。这些都有利于获得生存优势。另一方面是目前已经有些趋势苗头，比如研究到目前一共有29人去世，其中20人在对照组，而9人在奥希替尼。
当然，这只是我的猜测，真实情况怎么样，我们只能拭目以待。
除此之外，还有很多科学问题需要后续研究来解答，比如：
奥希替尼用于辅助治疗，出现耐药的机制是什么？患者耐药后应该换什么药？化疗？靶向药？还是免疫药？如果患者使用了放疗，奥希替尼是否还同样有效？奥希替尼用多久最好？两年？三年？还是尽量长？
最后一个现实问题是费用。
靶向药或免疫药用于辅助治疗，最大的挑战之一就是“经济*性”。
按照目前这个辅助治疗方案，患者需要使用奥希替尼长达3年。对绝大多数家庭来说，长期使用带来的经济负担会是个很大问题。无论是新的赠药模式，还是后续医保谈判结果，都将对医生和患者选择药物带来决定性影响。
从经济角度，中国的II-IIIA期患者也可以考虑使用一代靶向药吉非替尼，来做术后辅助治疗。因为便宜很多，而且在代号为ADJUVANT的研究中，它也比化疗更好，显著延长了患者的无进展生存期。
总之，奥希替尼的这项研究给部分早中期肺癌患者带来的全新希望，显著降低了复发和疾病进展风险，在把癌症变成慢性病的路上又迈出了坚实的一步。
希望无论科学研究还是药物费用，后续都能有更多的好消息，更多患者能从中获益。
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，医院就诊。
参考文献
1.OsimertinibinUntreatedEGFR-MutatedAdvancedNon–Small-CellLungCancer.NEnglJMed;:-
2.OsimertiniborPlatinum–PemetrexedinEGFRTM–PositiveLungCancer.NEnglJMed;:-
