肺癌中EGFR基因突变概率比较高，目前已研发出三代靶向药物针对这种基因突变，这些优秀的靶向药物大幅度延长了患者的生存期，其中以奥希替尼为代表的第三代靶向药物表现更是不俗。
然而，靶向药物迟早会遇到耐药这个令人头疼的问题，如果第三代靶向药物中的奥希替尼耐药了，能不能尝试同为第三代靶向药物中的另一种呢？
下文中的案例进行了这种尝试。奥希替尼耐药后，通过大剂量使用另一款第三代靶向药物伏美替尼，成功逆转了奥希替尼的耐药问题，患者因此而获益，我们一起看看。
奥希替尼耐药后，伏美替尼带来逆转
一名53岁无吸烟史的女性经胸部CT检查发现了一个疑似肿物，通过PET-CT等进一步检查发现肿瘤已经有一定的扩散，病理结果证实为左肺腺癌，肿瘤病灶3.1厘米3.1厘米。
通过对肿瘤穿刺活检和基因检测，发现患者存在EGFR基因的19号外显子非移码缺失突变，突变频率为17.7%。考虑到穿刺活检里的细胞不一定都是肿瘤细胞，也有一些是正常细胞，这个突变频率是比较高的。
患者首先选择的治疗方案是化疗联合靶向药物（GCP方案），每天一次毫克的吉非替尼，同时使用卡铂联合培美曲塞化疗4个周期，随后使用吉非替尼进行维持治疗。这种治疗措施维持了11个月，患者的肿瘤病灶缩小，临床表现为部分缓解。
患者从GCP治疗方案获益11个月后，双肺出现了小结节。尽管左下肺的主要病灶大小没有变化，但新出现的小结节还是让人怀疑病情出现了进展。通过外周血基因检测证实了EGFR基因19外显子缺失突变，以及新出现了TM耐药突变。患者开始使用第三代靶向药物奥希替尼治疗，每天80毫克。
图1.治疗的不同时期肿瘤病灶原发灶的CT结果
患者从奥希替尼整体获益的时间为7个月，后面病情快速进展，表现为弥漫性的脑和肺部转移，针对脑部弥漫性转移使用了全脑放疗。外周血基因检测仍然是EGFR基因的19外显子缺失突变，TM点突变。然而奥希替尼此时已经耐药了，后面的治疗一时陷入了被动。
无独有偶，恰好国内一个学术会议报道：奥希替尼耐药之后使用同为第三代靶向药物的伏美替尼，取得了不错的效果。患者开始每天服用毫克的高剂量伏美替尼。经过两周的伏美替尼治疗后，奇迹出现了，随访CT检查发现肿瘤病灶明显缩小，呼吸道的症状也获得了改善。更让人震惊的是，一个月之后的脑部核磁发现脑部没有可见病灶了。尽管先前患者使用了全脑放疗，但医生仍然认为针对性的靶向药物伏美替尼起到了关键作用。
图2.使用伏美替尼前后肺部病灶的变化
在年12月最后一次随访中，患者病情保持稳定，每天使用毫克的伏美替尼，已经持续了3个月。
启示
上面的案例中，患者使用奥希替尼耐药后，通过大剂量使用同为第三代靶向药物的伏美替尼，病情竟然得到了缓解，并从中获益。然而需要注意，并不是所有的患者在使用奥希替尼耐药后，都可以采用这样的用药方式。
文中患者在奥希替尼耐药之后，重新进行的血液样本基因检测发现仍然为EGFR基因的19外显子缺失突变，TM突变。患者没有发生肺癌的亚型转化，也没有新的耐药突变，所以才能去尝试另一款第三代靶向药物。当然，从严格意义上说，应该取耐药后的肿瘤病灶进行病理活检，并使用组织样本基因检测验证，以保证结果的准确性。从分子结构上来比较，奥希替尼和伏美替尼区别不是很大，所以患者能否通过加大剂量使用奥希替尼从而逆转耐药呢？一些临床试验里，将奥希替尼加大剂量似乎并不能增加脑脊液里的药物浓度，更为详细的相关数据还需要大规模临床试验来证实。
本案例中加大剂量使用伏美替尼，让患者的脑部病灶都得以清除，取得了不错的疗效。但是需要注意伏美替尼的药物代谢依赖于CYP3A4这个细胞色素P氧化酶，所以在使用伏美替尼时，应该避免与CYP3A4抑制剂或诱导剂使用。具体的用药方案患者还是需要仔细咨询主治医生，才能得到更专业的指导。
