III期不可手术的非小细胞肺癌的治疗策略 [复制链接]

III期非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的诊治中最为困难和最具挑战性的，按照第八版AJCC分期，III期NSCLC分为IIIA期、IIIB和IIIC期。不可手术的III期患者主要集中在部分IIIA期、IIIB期及所有的IIIC期患者。

IIIA期包括T4N0M0，T3N1M0，T4N1M0，T1N2M0和T2N2M0等情况，IIIB期包括T3N2M0，T4N2M0，T1N3M0和T2N3M0等情况，IIIC期包括T3N3M0和T4N3M0等情况。

①不可手术的III期患者包括：部分T4及T3的患者，或肺功能差，不能耐受手术的患者；部分N2的IIIB期患者不能接受手术治疗，这部分N2包括多站淋巴结转移或固定的多站N2淋巴结转移（CT扫描图上短径2厘米的淋巴结）；存在N3的IIIB期及IIIC期患者。

②在过去30年，III期不可手术的NSCLC的治疗进展缓慢，标准治疗仅推荐同步放化疗，治疗疗效已经进入瓶颈期，中位生存期约为20.3~28.7个月。

③PACIFIC研究的探究结果首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗可显著改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的生存。

PACIFIC是一项与安慰剂对照的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。研究入组的患者均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的III期NSCLC患者，按照2:1的比例分组。实验组接受的是度伐利尤单抗，10mg/kg，2周一次，最长1年的治疗，对照组接受的是安慰剂治疗。同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存期显著优于安慰剂组（中位PFS17.2个月vs5.6个月，HR=0.52，P＜0.），无进展生存期整整延长了3倍。中位生存期47.5个月，相比安慰剂组的29.1个月，延长了18.4个月，并降低了29%的死亡风险(HR=0.71;95%CI：0.57~0.88)。1年的生存率分别为83.1%vs66.3%，2年的生存率分别为75.3%vs55.6%，3年生存率分别为57%vs43.5%，4年的生存率分别为49.6%vs36.3%，5年生存率分别为42.9%vs33.4%。

④由于同步放化疗的*性较大，很多患者都无法耐受。在欧美国家只有60%~70%的患者能够接受同步放化疗。而在我国，目前70%医院仍采用序贯放化疗，序贯放化疗可以作为不能耐受同步放化疗的另一治疗选择。

⑤GEMSTONE-是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。

舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR0.64，95%CI0.48-0.85，P=0.）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45%vs26%，18个月PFS率为39%vs23%。无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS为10.5个月vs6.4个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS为8.1个月vs4.1个月（HR=0.59）。

⑥对于III期不可手术的NSCLC，有EORTC、INT、ESPANTUE等研究探讨了新辅助治疗后手术对比放化疗的疗效，结果均证实，手术效果并未明显优于放化疗，至少对于需要做全肺切除的这部分患者，手术是不能获益的。

尽管有研究证实，包括CheckMate-等新辅助研究，术前接受纳武利尤单抗联合化疗组的病理学完全缓解率（pCR）率达24%，而单用化疗组仅为2.2%(OR=13.94，99%CI3.49~55.75，P0.0)。亚组分析显示，无论患者疾病分期、组织学类型、肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗联合化疗均可改善pCR。但ESPANTUE中接受放化疗患者的pCR达到33%，需要大样本临床研究进一步探讨化疗联合免疫治疗的新辅助治疗在III期不可手术的NSCLC中的价值。

⑦对于N3的患者，无论新辅助治疗取得何种效果，目前都没有证据显示新辅助治疗后可以接受手术治疗，这类患者的标准治疗模式为同步放化疗。

⑧年国际肺癌研究协会的报道III期NSCLC的5年生存率，IIIA期为41%，IIIB期为24%，IIIC期为12%。可以手术的III期NSCLC患者5年的复发率为76%。而PACIFIC研究结果显示，接受这种治疗模式，3年生存率达57%，5年生存率达42.9%。肺癌术后复发时间及生存期的长短与手术是否规范、分期是否规范、术后治疗是否规范、患者的一般情况、术后病理类型、分化程度及基因状态等多个方面密切相关。